정의
블룸 증후군(BS: Bloom syndrome)은 희귀유전 질환입니다. 단신(작은 키), 광민감도증가(photosensitivity), 얼굴 모세혈관확장증(종종나비 모양), 면역 결핍에 의한 감염 감수성 증가, 암(특히 백혈병과 림프종)에 대한 감수성이 크게 증가하는 특징이 있습니다.
일부 임상의학자는 BS을 염색체파손증후군의 하나로 분류하여 염색체파열 및 재배열 비율이 높은 질환으로서 염색체 파열 비율과 암 발생 성향 증가 간의 연관성이 의심되기도 합니다.BS의 주요 사인은 암과 만성폐 질환입니다.
1954년에 데이비드 블룸이 처음 질환을 기술한 이래로 현재까지 300증례 미만이 문헌으로 보고돼 있습니다. BS은 많은 인종에게발생하지만 환자의 약 25%가 아슈케나지(중부․동부 유럽 유대인후손)에게서 좀 더 흔하게 발생합니다. 이 인구집단에서 검출된 BS 유발 돌연변이를 BLMAsh로 표기합니다. BS 유발 돌연변이는 상염색체 열성으로 유전됩니다. 남성이 여성보다이환율이 약간 더 높습니다. 보인자 비율은 다음과 같습니다.
- 미국 뉴욕시의 아슈케나지: 1/107
- 이스라엘의 아슈케나지 :1%
- 조부모가 모두 폴란드 출신인 이스라엘의 아슈케나지 : 1/37
원인
BS은 염색체파손증후군들의 원형입니다. 염색체파손증후군에는 BS, 판코니빈혈, 모세혈관확장성조화운동불능, 네이메헨파손증후군, 베르너증후군, 색소성 건피증이 있습니다. 이러한 임상적으로 서로 다른 질환들은 모두 유전체의 안정화를 유지하는 DNA복제와 복구에 관련된 효소를 생성하는 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다.
이들 질환 모두 진단적 세포유전학적 이상은 체세포에서 돌연변이원 유도성 자발적 돌연변이 발생의 증가를 동반합니다. 이들 질환에서 공통적으로 나타나는 ‘암 소인’은 다음과 같은 과다돌연변이성으로 설명됩니다.
1)BS유전자(BLM) 돌연변이
BS은 15번 염색체장완(15q26.1)에 위치하는 BLM 돌연변이가 원인이되어 상염색체 열성으로 유전됩니다. BLM 단백질은 핵에 존재하며, 세포주기조절과 유전체 안정화를 유지하는 기능을 합니다. BLM 돌연변이 결과BLM 단백질이 형성되지 않거나 기능이 없는 단백질로 형성될 경우 돌연변이와 재조합이 비정상적으로 높은 비율로 발생하게 됩니다.
BS 환자의 체세포 돌연변이는 유전체를 침범합니다. 이에 따라 BS의 임상적 특징과 합병증의 다수는 세포의 초이변성과과다 염색체 재조합의 직간접적 결과로 볼 수 있습니다. 그러나 비례가 잡힌 작은 키는 이런 이유로 설명이되지 않습니다.
2)BLM 돌연변이 종류
거의 모든 아슈케나지 환자에게서 확인된 BS 유발 돌연변이는 BLM 뉴클레오티드 2281에서의6-염기쌍 결실/7-염기쌍 삽입입니다. 이는 ‘BLMAsh’로 표기됩니다. 아슈케나지에서 발견된 두 번째 돌연변이로는 ‘c.2407_2408ins(T)’가 있습니다. BS 환자에게서 확인된돌연변이 64개는 다음과 같이 네 가지로 분류할 수 있습니다.
․ 뉴클레오티드 삽입과 결실(1/3) : BLM 단백질의 카르복시말단이제거됨으로써 핵으로부터 BLM이 소실됩니다.
․ 무의미돌연변이(nonsense mutation)(1/3) : 염기치환 결과 정지 코돈으로 바뀌어 절단된 BLM 단백질이 생성됩니다.
․ 인트론(intron) 돌연변이(1/6): 짜깁기(splicing) 결손을 초래합니다.
․ 과오돌연변이(missense mutation)(1/6) : 다양한기능성 영역에서 단일 아미노산이 치환됨으로써 기능이 없는 BLM 단백질이 생성됩니다.
3)유전학적 상담 : 가족 구성원에 대한 위험성
․ 계보발단자(proband)의 부모 : 환아의 부모는 둘 다 BLM 돌연변이를 지닌 보인자인 것으로 추정됩니다. 그러나 15번 염색체 두 개 모두를 한 부모로부터 물려받은 단친이배체(uniparental disomy)에 의한 BS 증례가 하나 보고됐습니다. 보인자(이형접합체)는건강하고 정상 발달을 보입니다.
․ 계보발단자의 동기 : 환아의 형제자매는 이환될 확률이 25%, 무증상 보인자일 확률이 50%, 이환되지 않고 보인자도 아닐확률이 25%입니다. 보인자(이형접합체)는 건강하고 정상발달을 보입니다.
․ 계보발단자의 자손 : 남자 환자는 불임입니다. BS 여자 환자에게서 태어난 자손들은 BML 돌연변이의 이형접합체(보인자)인 것으로 판단됩니다. BS환자인 여자와 보인자 상태를 알 수 없는 아슈케나지 남편 사이에서 태어난 자손이 BS 환자일위험성은 약 1/200입니다.
․ 환아 부모의 형제자매 : 보인자일 확률이 50%입니다.
증상
ㆍ단신 : 가장 일관된 임상 양상은 약간 불균형적으로 작은 머리를 제외하고 전체적으로 균형이 잡힌 작은 키입니다. 임신 중에 이환된 태아는 재태 연령에 비해 정상보다 작다는 것을 제외하고 정상 소견을 보입니다. 평균 출생체중은 이환된 남아가 1906g(930~3400g), 여아가 1810g(920~2667g)입니다. 평균 성인 키는 남자 147.5cm(130~162cm), 여자 138.6cm(122~151cm)입니다. 혈중 성장호르몬 농도는 정상입니다. 피하지방 조직이 빈약합니다.
ㆍ얼굴 : 두개골이 약간 불균형적으로 작고 좁습니다. 광대뼈와 아래턱이 덜발달해 코와 귀가 상대적으로 돌출돼 보이는 특징적인 얼굴을 종종 보입니다.
ㆍ피부 병변 : 출생할 때와 초기 영아기에는 피부가 정상입니다. 출생 후 1년이나 2년 동안 일광에 노출되면 붉은 광민감성 피부 병변이 얼굴에나비 모양으로 나타납니다. 이 무늬는 때때로 손등과 아래팔에서도 보입니다. 이러한 병변은 태양에 노출됨으로써 만성이 될 수 있지만 중증도가 다양합니다.
일부 환자에게는 피부 병변이 경미합니다. 심하면 병변이 외관을손상할 정도이며, 귀․목․어깨․가슴 위쪽까지 퍼지기도 합니다. 눈아래쪽 속눈썹의 소실과 아랫입술 갈라짐은 흔한 피부 합병증입니다. 아랫입술 균열은 성가실 뿐만 아니라잘 낫지도 않습니다. 전형적인 담갈색 반점은 정상인에 비해 수가 많고 크기도 큽니다.
ㆍ면역결핍 : 대개 하나 이상의 혈중 면역글로불린 농도가 비정상적으로 낮습니다. 지연과민면역반응이 감소돼 있습니다. 대부분의 환자는 중이염과 폐렴이 잦습니다.
ㆍ생식능력 : 남자는 무정자증을 보입니다. 여자는 때로 임신하기도 하지만 조기폐경을보입니다. BS 여성 환자가 정상적이고 건강한 아기를 출생한 기록이 있습니다.
ㆍ지능 : 환자의 인지능력은 다양합니다. 일부는 제한돼 있고 나머지는 정상을보입니다. 일부는 대학을 끝마치고 소수에서 대학원 학위를 취득하기도 합니다. 이는 짧은 주의집중 기간과 불량한 기억력이 많은 BS 환자에게 나타나는학습장애의 특징입니다.
ㆍ암 : BS에서 가장 흔한 합병증입니다. 가장 흔한 사망 원인이기도 합니다. 일반인과 마찬가지로 다양한 부위에서 다양한 종류의 암이 발생하지만 BS에서는암 발생 빈도가 훨씬 높습니다. 특히 조기에 발생합니다. 한개인에게 여러 개의 일차적 암이 다발적으로 발생하는 경우도 흔합니다.
ㆍ척수형성이상증 : 대부분 이전에 암으로 화학요법이나 방사선치료를 받은 적이 있는 환자들에게서 중앙연령 22.8세(4~39세)에척수형성이상증이 진단됐습니다. 진단된 14명 가운데 4명이 백혈병으로 진행한 것으로 보고됐습니다.
ㆍ당뇨병 : BS에서 당뇨병은 조기 발병을 제외하고 성인발병형 제2형 당뇨병과유사합니다. 환자의 16% 정도에서 중앙연령 23세(4~40세)에 당뇨병이진단됐습니다. 대부분은 경증이지만 일부는 인슐린 치료가 필요한 경우도 있고, 당뇨망막병증과 당뇨병케톤산증이 발생하기도 합니다.
ㆍ만성폐질환 : 약 20%에서 호흡기의 심각한 세균성 감염이 적어도 한 번은 발생합니다. 치료받지 않을 경우 호흡기 감염이 진행해 만성 기관지확장증이 발병할 수 있습니다. 만성폐질환이 BS에서 두 번째로 가장 흔한 사망 원인입니다.
ㆍ보인자 : BS 유발 돌연변이의 보인자(이형접합체)는 건강하고 정상발달을 보입니다. 특히 키가 정상입니다. 보인자에게서의 암 위험성은 아직 결정되지 않았습니다. 결장암에 대한연구에서 암 발생이 증가했다는 보고와 증가하지 않았다는 보고가 있습니다. 두 연구 모두에서 비정상적인조기 발병은 관찰되지 않았습니다.
진단
1)임상적 진단
다음 경우에 BS를 고려해야 합니다.
․ 설명이 되지 않는 심한 자궁내 성장 지연이 영유아기 동안 지속되는 경우
․ 일광에 민감한 홍반성 피부 병변이 얼굴에 나비 모양으로 분포하고 비정상적으로 키가 작지만 균형이 잘 잡힌사람
․ 암이 발생하고 비정상적으로 작은 사람
2)검사전략
BS 진단 확립은 자매 염색분체 교환의 비율 증가를 세포유전학적으로보여 주거나 아슈케나지에서 BLMAsh의 동종접합성에 대한 분자유전학적 증명에 의해 이뤄집니다.
3)세포유전학적 검사
산전 또는 산후 진단 검사. 임상적 진단의 확진 또는 배제
․ 염색체 분석 : 유사분열 동안 염색분체 틈, 파손, 재배열의 수 및quadriradial 배열이 증가
․ 자매 염색분체 교환(SCEs: sister chromatidexchanges) : BS 세포는 브로모데옥시유리딘에 노출되면 SCEs의 빈도가 크게증가. BS은 이러한 과다 염색체재조합이 발생하는 유일한 질환
4)분자유전학적 검사
BS에서 유일하게 돌연변이를 보이는 BLM의 표적 돌연변이 분석으로 확진 할 때 BS 가족 내 보인자검출, 집단 선별 검사, 산전 진단 등에 유용합니다. BLMAsh의 표적 돌연변이 분석은 임상 진단 검사실에서 수행할 수 있습니다.
치료
1)초기 진단 시 질병 정도를 확립하기 위한 평가
․ 임상적, 유전학적 병력 청취(문진)
․ 키, 몸무게 측정
․ 피부검사 : 광민감성 얼굴 피부 병변과 신체의 색소침착저하증이나과다색소침착의 존재 여부 및 중증도 평가
․ 과다한 구토나 역류가 있는 경우 위식도 역류 평가
․ 공복혈당 검사
2)정신사회요법
가족과 교사는 BS 환자의 비정상적인 작은 외모로 시사되는 연령보다생활나이에 적절하게 대해 줘야 합니다.
ㆍ영양 : BS 신생아나 유아 다수에게서 영양에 무관심한 경우가관찰되고, 역류와 구토가 흔합니다. 위식도 역류를 반드시평가해서 있을 경우 집중적인 치료를 받아야 합니다.
ㆍ성장 : 성장호르몬 치료를 받은 환아에게서 전체적 신장이 두드러지게증가하지 않은 경우는 거의 없습니다. 그러나 성장호르몬 투여 동안이나 투여 후에 암이 발생한 경우가있어 비록 그 원인과 효과를 입증하지는 못했지만 BS 환자에게서 성장호르몬 치료의 시도는 단념됐습니다.
ㆍ당뇨병 : 성인발병형 당뇨병과 같이 치료하면 됩니다.
ㆍ암 : DNA를 손상시키는 화학제품이나 전리 방사선에 대한과민으로 인해 표준 항암치료요법의 수정, 즉 용량과 기간 모두를 감소시킬 필요가 있습니다.
ㆍ피부 병변 : 특히 영아와 소아기 초기에 얼굴 피부의 일광노출을 피해야 합니다.
