무뇌회증

정상적인 뇌의 표면은 층과 이랑의 복잡한 연속체로 형성돼 있습니다. 이런층을 뇌회(gyri 또는 convolusions)라고 합니다. 이랑은 뇌구(sulci)라고 합니다. 뇌회에 결손을 가진 아이들은 이런 정상적인 뇌회가 없거나 일부만 형성돼 뇌의 표면이 편편하게 형성됩니다. 무뇌회(agyria, no gyri) 또는 뇌회 비대(pachygyria, broad gyri)는 뇌 표면의 외형을 묘사하기 위한 말입니다.

무뇌회는 뇌회층이 완전히 없어진 것입니다. 뇌회 비대는 비정상적으로넓은 뇌회층을 보이는 것으로 보통 무뇌회증보다는 증상이 심하지 않습니다. 이런 병은 배아 시기의 신경아세포이동 장애로 발생합니다.

뇌회 결손은 1868년에 오웬(Owen)이 ‘편편한 뇌(smooth brain)’란 용어로 처음 소개했습니다. 이는 뇌의 전체적인 외형을 묘사한 것으로 현미경으로 보면 뇌가 비정상적으로 두껍고 통합이 안 된 모습을 보입니다. 대뇌피질의 층 구조가 정상인 6개의 층이 아니라 4개의 층인데 이는 전반적으로 비정상입니다.

뇌회 결손은 두 개의 주요 아류형으로 나눌 수 있습니다. 전형적으로알려진 1형은 대뇌피질이 편편한 표면을 갖고 비정상적인 4개의층으로 구성돼 정상 피질과는 확연히 구별됩니다. 뇌량이나 작은골의 기형을 포함해 뇌의 발달 장애와 관련이있습니다. 또한 밀러-데커(miller-dieker)증후군에서의 얼굴 기형처럼 다른 발달 이상과도 연관이 있습니다.

2형 또는 조약돌 뇌회 결손은 뇌 표면이 비정상적으로 울퉁불퉁한것이 특징입니다. 2형의 피질은 완전히 비정상적이며 구별되는 층이 전혀 없습니다. 2형은 워커-워버그(Walker-Warburg)증후군, 근육-눈-뇌의 병과 후쿠야마형 선천성 근육 이영양증을 포함하는 대뇌피질의 발육 저하와 연관된 선천성 근육 이영양증 환자에게서볼 수 있습니다. 한 연구에 따르면 1형이 일반적 형태로전체의 43%가 해당되며 2형은 14%를 차지합니다. 나머지는 뇌회 비대 같은 여러 가지 병들로 구성됩니다.

신경세포가 최종 목적지로 이동해 대뇌피질의 여섯 층을 형성하는 뇌 발달의 초기 과정 중 뉴런(신경세포)의 이동 장애 때문에 발생합니다. 이런 과정은 임신 9~13주 사이에 일어납니다. 뉴런은 뇌가 처음 형성될 때 염통집 구역이라 불리는 뇌의 한 부분에서 형성됩니다. 그곳에서부터 그들은 방사형 신경교세포로 알려진 다른 세포들을 따라 바깥쪽으로 무리지어 이동해 피질 표면에 도착합니다.

뉴런이 이동하는 데는 시작, 지속 그리고 이동을 멈출 때 지령이필요한데 이런 과정들은 복잡한 분자 구조에 의해 조절됩니다. 지금까지 몇 가지 유전자들이 뇌회의 결손을일으키는 원인으로 알려져 있으며, 뉴런의 이동에서 몇몇 유전자들의 역할이 최근에 밝혀졌습니다.

전형적인 1형은 염색체17p13.3에 위치하는 LIS1 유전자의 이상이나 돌연변이로 발생합니다. 이 유전자는 밀러-데커 증후군(MDS)과독립적인 뇌회 결손(ILS) 환자에게서 발견되었습니다. 밀러-데커 증후군(MDS)은 LIS1 유전자가위치하고 있는 염색체 17p13.3의 이상 때문에 발생하며 환자들은 특징적인 얼굴 기형과 무뇌회증을보입니다. 때로는 탯줄(제대) 탈장이나 심장 기형 같은 다른 연관된 선천적인 기형을 갖습니다.

반면에 ILS는 LIS1 유전자내의 돌연변이나 미세한 결손과 관련이 있습니다. 밀러-데커증후군(MDS) 환자들이 일반적으로 독립적인 뇌회 결손(ILS) 환자들보다증상이 심하고 완전한 무뇌회증을 보입니다. ILS 환자들의 대뇌피질 기형 범위는 무뇌회증과 뇌회 비대사이입니다.

현재까지 1형의 원인으로 6개의유전자가 밝혀졌는데 이들 중 LIS1, DCX, 그리고 RELN은뉴런이 이동하는 여러 단계에 중요하게 관련돼 있습니다. X염색체에 위치하는 DCX 유전자 돌연변이는 2중 대뇌피질 증후군으로 알려진 피질하 밴드의전위(SBH)를 일으킵니다.

이 병은 대뇌피질이 이중층으로 돼 있어 비정상적인 뇌의 외형을 보이며 한 층은 정상이고 한 층은 비정상적으로백질에 위치합니다. 보통 여성에게 나타나는데 DCX 유전자의변이된 쌍을 가진 염색체가 비활성화되지 않고 정상 쌍을 가진 염색체가 비활성화될 때 발생합니다. DCX 유전자돌연변이를 갖고 있는 남성은 일반적으로 전형적인 뇌회의 결손을 갖게 되지만 돌연변이의 종류나 모자이크형을 갖는 경우 남성에게서도 약한 임상 양상을나타낼 수 있습니다.

1형이 신경세포의 이동이 느리거나 지연돼 발생하는 데 비해 2형은 과도한 이동이 원인으로 생각됩니다. 신경세포가 피질의 표면위에 쌓여 조약돌 모양을 이룹니다. 원인 유전자로는 Fukitin,POMT1, POMGnT1, FKRP가 알려져 있습니다. 이 외에 비유전적인 원인으로 거대세포바이러스 감염이 있습니다.

뇌회 결손을 가진 아기는 출생 때 정상처럼 보일 수 있습니다. 그러나시간이 지나면서 심한 발달 장애, 정신운동 장애, 삼킴 장애, 발육 장애가 생깁니다. 이상소두증으로 알려진 비정상적으로 작은 머리크기를 보일 수 있습니다. 또한 손, 손가락이나 발가락 기형, 근육 경련과 발작이 생길 수 있습니다. 발작은 보통 출생 후 몇달 이내에 처음 시작되며 치료가 어렵습니다. 어린이 환자들은 뇌성마비가 생길 수 있고 근육의 힘이 떨어질수 있습니다.

심하면 영아기나 유아기 초기에 사망합니다. 2중 대뇌피질 증후군같은 증상이 약한 형태를 가진 어린이 환자들은 유아기 말까지 증상이 없을 수도 있습니다. 그들은 이상소두증이없이 약간의 발달 지체와 발작만을 나타내기도 합니다.

진단은 보통 신경학적 영상 진단으로 이루어집니다. 컴퓨터단층촬영(CT)이나 자기공명영상(MRI)은 특징적인 층이 결여된 편편한 뇌의모습을 보여줍니다. MRI는 2중 대뇌피질 증후군에서 비정상신경세포 밴드를 묘사합니다.

또한 어떤 형태의 뇌회 결손에선 MRI로 뇌의 다른 부분의 기형을볼 수 있습니다. LIS1이나 DCX 유전자의 이상을 밝히기위해 유전학적 검사를 할 수 있으나 유전학적 검사가 진단에 필수적이지는 않습니다.

임상적으로 밀러-데커 증후군은 특징적인 얼굴 기형으로 독립적인뇌회 결손증과 구분되며 좀 더 심한 결손을 보입니다. 1형 중 밀러-데커증후군은 뇌이랑이 두드러지고 전체가 결손이 있기 때문에 산전 영상 검사로 가장 쉽게 발견할 수 있는 형태입니다.다른 형태들은 정도가 약하거나 일차 뇌이랑이 형성된 후에 뇌이랑 발달 장애가 발생하기 때문에 산전 검사로 알기 어렵습니다.

도빈스(dobyns)가 제안한 워커-워버그 증후군의 진단 기준에는 2형 뇌회 결손, 작은골 기형(cerebellar malformation), 그물막(망막) 기형, 그리고 선천성근이영양증이 포함됩니다. 뇌줄기(brainstem) 기형도있을 수 있습니다.

⦁초음파를통한 산전 진단

대부분 밀러-데커 증후군과 독립적 뇌회 결손증은 산발적으로 발생하기때문에 산전 진단이 어렵습니다. 편편한 뇌 표면의 발견이 산전 진단의 기준이긴 하지만 임신 후반기인 31~31.5주에나 발견할 수 있습니다.

최근에는 임신 23주에 산전 초음파로 특별한 이미지를 발견할수 있다는 연구 결과도 나오고 있지만 이를 통해 알기 어려운 경우가 많고 가계력이 없다면 모든 산모를 대상으로 검사를 하는 것은 아닙니다. 2형과 관련된 증후군 중 워커-워버그 증후군은 산전 초음파로 염통집비대를 발견함으로써 알 수 있는 경우도 있지만 모든 경우에서 그런 것은 아닙니다.

⦁자기공명영상을통한 산전 진단

MRI는 비정상적인 대뇌피질 발달을 발견하고 확인하는 데 매우유용합니다. 또한 뇌량, 뇌간과 작은골의 이상도 잘 나타납니다. 심하지 않은 형태의 뇌회 결손도 MRI로 쉽게 발견할 수 있습니다. 그러나 가계력이 없다면 모든 산모에게 MRI로 산전 진단을 하지는않습니다.

⦁유전학적인평가

산전 초음파나 MRI로 무뇌회증을 발견하면 밀러-데커 증후군은 DNA 탐침을 이용한FISH를 통해 LIS1 유전자의 이상을 발견함으로써 확진 할 수 있는 경우가 있습니다. MRI와 유전자 분석으로 환자가 X 연관 뇌회 결손으로 진단받고관련 유전자 돌연변이가 밝혀진 경우에 한해서 유전자 돌연변이가 유전된 것인지를 확인하기 위해 어머니를 검사할 것을 권장합니다.

2형과 관련된 증후군인 워커-워버그증후군, 근육, 눈, 뇌의병, 후쿠야마형 선천성 근이영양증은 상염색체 열성유전을 합니다. 따라서환자의 근육조직 검사 및 관련 근육의 면역 조직 화학 염색으로 병이 확진되고 관련 유전자 돌연변이가 확인된 경우에 한해서 다음 번 태아에 대해 DNA 분석을 통한 조기 산전 진단을 할 수 있습니다.

그러나 위에서 말한 2형과 관련된 증후군의 경우 관련 유전자들의크기가 크고 여러 가지 관련 유전자를 동시에 검사해야 하며, 유전자 검사에서 유전자 원인을 알 수 없는경우도 있어 유전자 검사로 확진 하는 것은 아닙니다.

치료는 소아신경 전문의와 재활의학 전문의가 합니다. 유전학 전문의및 소아신경 전문의는 가족계획에 대한 상담 및 조언을 제공할 수 있습니다. 그러나 아직까지는 특별한치료법이 없습니다. 환자의 치료는 임상 증상과 뇌 기형의 위치 및 심한 정도에 따라 달라집니다.

경련 치료를 위해 항경련제가 처방될 수 있고 근육 긴장도가 증가됐다면 근육이완제를 처방합니다. 물뇌증(뇌수종)이 있다면단락술이 필요할 수 있습니다. 수유가 어려우면 위 절개술을 할 수 있습니다. 재활의학 전문의는 물리치료로 약해지거나 굳은 관절 및 근육의 치료를 도울 수 있습니다.

어린이 환자들의 예후는 기형의 정도에 따라 다양합니다. 많은어린이들이 3~5개월이 지나도 정상적인 발육을 보이지 않지만 어떤 경우에는 거의 정상 수준의 발달과지능을 보이는 아이도 있습니다.

많은 환자들이 2세 이전에 발육 장애나 폐렴 같은 감염으로 사망합니다. 그러나 약물과 치료로 10대까지 생존하는 어린이들도 있으며 대뇌피질증후군과 같은 약한 형태의 환자들은 오직 약한 정신 지체와 발작만을 가질 수도 있습니다.