정의
멘케스 증후군은 구리 대사 과정의 장애로 구리 전달체에 결함이 생겨 구리의 결핍 및 구리함유 효소의 기능저하로 인한 치명적인 유전병입니다. 1962년 멘케스와 그의 동료들이 처음 발견했으며, 특징적으로 꼬이고, 윤기가 없으며,잘 부서지는 색소가 결핍된 머리카락을 가지고, 특이한 얼굴 모양과 퇴행성 신경장애를 보입니다.
발생 빈도는 남아 3만5000-5만명 중 1명이 출생하며, 생후 2~3개월 사이에 발병하여 대부분 1~3세 이전에 사망합니다. 구리(copper histidine)를 피하 주사할 수 있는데 이를위해 조기 발견해 신생아 시기에 시작해야 하나 조기 진단이 어렵습니다.
원인
멘케스 증후군은 꼬인 머리카락병으로도 알려져 있으며, 구리 이송의장애로 퇴행성 신경병증이 생기는 X-연관 유전병입니다. 1962년에멘케스가 처음 알아냈으며 1972년에 이 병이 구리 대사의 장애로 발생한다는 것이 밝혀졌습니다.
구리는 미량 원소로서 시토크롬 c 산화효소(cytochrome C oxidase), 초과산화물 불균등화효소(superoxidedismutase), 라이실 산화효소(lysyl oxidase), 티로시나제(tyrosinase), 아스코르브산 산화효소(ascorbic acidoxidase), 세룰로플라스민(ceruloplsmin), 도파민 베타 히드록실라제(dopamine beta hydroxylase) 등의 많은 효소 체계에 필수적인데, 구리가 결핍돼 이들 효소 체계의 기능에 장애가 생기면 멘케스 증후군에서 볼 수 있는 여러 임상 증상들이 생기게됩니다.
멘케스 증후군의 원인 유전자는 ATP7A 유전자로 염색체 Xq13.3에 위치합니다. 이 유전자의 산물은 1500 아미노산으로 구성된 P형 아데노신 3인산(adenosine triphosphatase, ATPase)입니다. 멘케스 증후군과 윌슨병의 원인 유전자는 55%의 아미노산이 동일합니다.
이 두 병에서의 ATPase는 공통적인 생화학적 메커니즘을 이용하지만, 특별한 조직에서 발현하는 데 차이를 보입니다. 윌슨병 유전자인 ATP7B는 간에서 주로 발현되지만, 멘케스 유전자인 ATP7A는 간에서는 발현되지 않고 주로 태반, 위장관, 혈액과 뇌 장벽에서 발현됩니다. 현재까지 130종 이상의 돌연변이가 알려져 있습니다.
전 세계적으로 5만~25만명 당 1명의 빈도로 발생하며, 일본에서는 100만 명 당 약 5명의 남아가 병에 걸려 태어나는 것으로 알려져있습니다. 이들 중 약 3분의 1은 이제까지 알려지지 않은 새로운 돌연변이를 보인다고 합니다.
멘케스 증후군에 걸리면 장 점막에서 구리를 흡수하지 못하기 때문에 피 속 구리의 농도는 낮아지며, 구리 이송의 결함이 생겨 샘창자 세포, 콩팥, 이자, 근육 및 태반 등에 구리가 쌓입니다. 시토크롬 c 산화효소(cytochromeC oxidase)의 기능 저하가 대부분의 신경학적 증상과 관련된다고 생각되며, 라이실산화효소(lysyl oxidase) 결핍은 멘케스 증후군에서 볼 수 있는 결합 조직과 혈관이 약해지는것과 연관됩니다.
티로시나제(tyrosinase) 결핍은 멜라닌 생합성 과정과관련되므로 피부와 머리카락의 저색소증을 유발합니다. 도파민 베타 히드록실라제(dopamine beta hydroxylase) 결핍은 카테콜아민의 저하를 일으키고, 아스코르브산 산화효소(ascorbic acid oxidase) 활성도의저하는 비타민 C 결핍증에서 보이는 뼈의 변화를 일으킵니다. 정상의 2~5% 정도의 활성도만 존재하더라도 증상은 매우 약해져 후두각(occipitalhorn) 증후군 등을 유발하게 되지만, 90~95%의 환자는 전형적이고 치명적인 임상양상을 보입니다.
증상
전형적으로 생후 2~3개월쯤에 발달 지연 및 퇴행, 심한 몸통의 저긴장증, 영아 연축(목, 몸통, 사지가 대칭적으로 갑자기 수축되는 경련) 등의 경련을 보입니다.
약 3분의 1의 환자는태아 37주 이전 혹은 2.5㎏ 이하로 태어나게 됩니다.
머리카락과 눈썹이 특징적인데 짧고, 성글며, 꼬여 있고 저색소 침착으로 대개 밝은 색을 띱니다.
얼굴 모양은 군턱(살이 처진 턱)이 발달하고 볼과 귀가 늘어져 있으며, 콧등이 낮고 입천장이 높습니다.
점차 뇌 기능의 퇴행이 진행하는데, 발달의 지연 및 퇴행, 경련, 심한 몸통의 저긴장증과 팔다리의 긴장증을 보입니다. 안검하수(눈꺼풀 처짐증), 빛에대한 동공 반사의 저하, 시신경원판의 창백, 홍채의 저색소침착 등의 눈의 증상이 있을 수 있고, 결합 조직이 약해 관절이 유연하고 피부가 늘어지고 배꼽 및 샅굴부위(서혜부) 탈장과 방광의 게실, 요관의 확장 등이 생길 수 있습니다.
혈관의 이상도 흔한데 동맥의 파열, 요골동맥과 장골동맥의 동맥류와혈전증을 동반하기도 합니다. 골격의 변화도 다양한데 선천적 골절과 변형, 뼈엉성증(골다공증), 장골뼈끝의 두꺼워짐, 오목가슴(pectus excavatum) 등을보일 수 있습니다.
보다 경미한 형태인 후두각 증후군은 주로 결합 조직과 뼈의 변화를 보이며,특징적으로 등세모근(trapezius muscle)의 뒤통수뼈 부착 부위에 쐐기 모양의석회화가 생기는데 이를 후두각이라 합니다. 이 외에도 멘케스병의 증상이 약하게 나타나는 변종은 작은골실조와 약간의 지능 저하 증상만을 보이기도 합니다.
진단
피 속 구리의 농도는 보통 70mg/dL 이하로 낮으며, 혈중 세룰로플라스민(ceruloplasmin) 농도 또한 20mg/dL 이하입니다. 도파민 베타 히드록실라제(dopamine beta hydroxylase)의 활성도 저하로 혈액 및 뇌척수액의 노르에피네프린의 농도는 낮고도파민과 디하이드록시페닐글리콜(dihydroxyphenylglycol, DHPG)의 비율은 상승합니다.
위장관과 신장 세포 안에 구리가 쌓이고 간에서의 구리 농도는 감소합니다.뇌 컴퓨터단층촬영(CT) 및 자기공명영상(MRI)으로보면 백질의 탈수초화(신경 말단의 절연체 역할을 하는 백색질 물질인 수초의 소실)와 꼬여 있는 혈관을 관찰할 수 있습니다. ATP7A 유전자 분석으로확진 및 산전 진단이 가능합니다.
치료
치료제로는 염화제1구리(copperchloride)와 L 히스티딘(L-histidine)을 350~500ug/일 혹은 격일로 투여하는 방법이 대표적인데, 정맥주사하거나피부로 주사하면 투여 6주 후에는 혈장 및 뇌척수액의 구리 농도가 정상화됩니다.
이 치료로 뼈 증상 및 카테콜아민의 농도 비는 좋아지지만, 결합조직 증상은 별로 반응이 없습니다. 신생아나 태아 시기부터 염화제1구리와히스티딘 치료를 시작하면 신경학적 증상이 나타나는 것을 막을 수 있으나, 이미 신경학적 증상이 생긴후에는 치료에 잘 반응을 하지 않습니다. 치료를 받지 않으면 대부분의 전형적인 멘케스 증후군 환자는 3세 이전에 사망하게 됩니다.
