정의
넓은 엄지손가락과 첫 번째 발가락, 특징적인 안면 기형, 정신 지연 등을 특징으로 하는 증후군입니다. 1963년에 루빈스타인과테이비가 처음 알아냈습니다. 전 세계적으로 약 10만 명당 1명 정도의 발생 빈도를 보이며(2006년까지 550명 이상 발생) 인종 간이나 남녀의 차이는 없습니다.
대부분 산발적으로 나타나지만 상염색체(생물의 염색체 가운데 성염색체가아닌 보통 염색체) 우성유전이라고 알려져 있습니다. 10% 정도에서 16번 염색체 단완의 미세한 결실(유전자 또는 염색체의 일부분이 없어지는현상), 30~50%에서 16번 염색체 단완에 위치하는 CREB(cAMP responsive element binding protein)-BP(binding protein) 유전자의돌연변이가 생기는 것으로 밝혀졌습니다. 최근에는 22번 염색체장완에 위치하는 EP300 유전자의 돌연변이도 생기는 것으로 알려지고 있습니다.
보통 체구가 작고, 머리도 작으며, 눈썹이 진하고 눈은 처져 있고, 매부리코, 이상한 모양의 처진 귀, 위턱뼈 및 턱의 크기가 작은 특징적인 얼굴모습을 보입니다. 또 정신 및 운동 발달이 지연돼 정신과 언어 발달이 느리며, 뼈의 이상으로 넓은 엄지손가락과 넓은 첫 번째 발가락, 다지증, 합지증, 척주옆굽음증, 뼈성숙 지연 등을 보입니다.
그 외에도 심장 및 콩팥, 생식기계의 기형이 같이 생깁니다. 호흡기 감염이 심하거나 심장속막염 같은 선천성 심장병의 합병증을 갖는 경우에는 영아기에 사망하기도 하지만 대부분은성인이 될 때까지 생존한다고 알려져 있습니다.
원인
대부분 산발적으로 나타나며 상염색체 우성유전이나 다유전자 유전이라고 알려져 있습니다. 확실한 원인은 밝혀지지 않았지만 환자의 10% 정도에서 16번 염색체 단완(16p13.3)의 미세한 결실(유전자 또는 염색체의 일부분이 없어지는 것)과 30~50%에서 같은 위치에 있는 CREBBP 유전자의 돌연변이가원인인 것으로 밝혀졌습니다.
CREBBP는 전사(DNA에적혀 있는 유전정보를 mRNA로 옮기는 과정,transcription) 및 각각 다른 신호 전달의 통합에 관여해 DNA 복구, 분화, 세포의 성장, 세포소멸, 종양 억제 등과 같은 기본적인 세포 기능을 합니다. 또최근에는 약 3%에서 22번 염색체 장완(22q13.2)에 위치하는 EP300 유전자의 돌연변이도 알려지고있습니다. 그러나 환자의 절반 정도는 아직 이러한 결실이나 돌연변이를 보이지 않고 있어 원인을 밝히려는연구가 더 필요할 것으로 보입니다.
증상
영아기에 수유 곤란이 생겨 그 때문에 발육 지연을 보이며 잦은 호흡기 감염과 식도 역류, 변비를 흔히 동반합니다. 증상은 얼굴 이상, 뼈의 이상, 정신 및 운동 발달 지연과 그 외 다른 기형도 생깁니다.
⦁얼굴
특징적인 얼굴 이상으로 머리가 작고, 앞이마가 돌출되며, 양 미간의 사이가 넓고, 눈은 처져 있으며, 눈썹과 속눈썹이 진하고, 코는 새부리 모양의 콧날로 두드려져 보입니다. 위턱뼈는 작고, 높고 좁은 입천장,턱이 작고 약간 뒤로 물러나 있는 모습을 보입니다. 귀는 정상보다 아래에 위치하고 귓바퀴의모양도 이상합니다. 사시, 눈꺼풀 처짐, 콧물관 폐쇄, 밀집된 치아 등을 보입니다.
⦁뼈대(골격)
뼈의 이상 소견으로 넓은 엄지손가락, 넓고 큰 첫 번째 발가락이특징적이며 마지막 마디의 뼈가 특히 넓거나 두 개의 뼈로 돼 있는 경우가 흔합니다. 다섯 번째 손가락의측만지증(clinodactyly), 편평발 증세를 보이기도 합니다. 갈비뼈이상, 뼈 성숙 지연, 척주옆굽음증이나 뒤굽음증, 골반 뼈의 이상 등을 보이기도 합니다.
⦁발달및 행동
출생 후 성장이 되지 않아 평균 성인 남자 키는 153cm 정도, 여자 키는 147cm 정도입니다.발달과 정신 지연이 동반돼 많은 환자가 중등도 정신 지연(평균 IQ 51)을 보이며, 언어 장애,근육 긴장 저하, 불안정한 걸음걸이, 간질 등을동반합니다. 또 산만하고 충동적이며 변화를 싫어하고 반복적 행동, 우울증, 강박증, 자폐 성향 등을 보일 수 있습니다.
⦁기타
그 외의 기형으로 3분의 1 정도에서선천성 심장병, 심실중격(염통집 사이막) 결손, 심방(염통방)중격 결손이 동반됩니다. 비뇨생식기계에서는 남아의 78%에서 잠복고환(고환이 배 안에 있고 외부에서는 만져지지 않는상태)을 볼 수 있으며, 물콩팥증(수신증), 중복 요관 등의 콩팥 기형이 있을 수 있습니다.
피부는 털이 많고 상처 후에 켈로이드가 형성되며 발톱이 안으로 파고들고 손톱과 발톱 주위에 염증이 잘 생깁니다. 또 잠을 잘 때 근육의 긴장 저하와 소하악(작은아래턱)증, 편도 및 아데노이드 비대 등의 해부학적인 원인 때문에 숨길이막혀 무호흡증이 올 수 있습니다. 전신 마취 때는 허파 흡인과 약물 때문에 부정맥 발생의 위험이 있습니다.
백혈병, 림프종 등의 악성 종양 외에 양성 종양도 증가된다고알려져 있습니다. 호흡기 감염이 심하거나 선천성 심장병의 합병증은 영아기 사망의 주된 요인이 되지만대부분은 성인이 될 때까지 생존한다고 알려져 있습니다.
진단
⦁임상증상
임상으로 진단하므로 넓은 엄지손가락과 첫 번째 발가락, 위에서기술한 특징적인 얼굴 모습을 보이는 경우에 진단할 수 있습니다. 동반 기형을 알아보기 위해 손발 및뼈의 방사선 검사, 발달 평가, 심장 및 콩팥 초음파, 안과 및 청력 검사, 뇌파 검사 등을 합니다.
-염색체 및 FISH 검사
16번 염색체 단완 13.3 부위(16p13.3)의 다른 염색체로의 전좌(염색체의 일부가 끊어져서 같은염색체의 다른 부분이나 다른 염색체 속으로 위치를 바꾸어 형태를 달리하는 것, translocation)를확인하거나 FISH(형광동소교잡법, fluorescent insitu hydridization) 검사로 미세 결실을 확인하면 확진할 수 있지만 이는 드물게 발견됩니다.
-유전자 돌연변이 분석
CREBBP나 EP300 유전자를검사해 돌연변이를 확인한다면 좋을 것이나 현재까지 유전자 검사는 실험실에서 연구 목적으로만 사용되는 한계가 있습니다.
-유전 상담
환자의 형제에게 0.1% 정도의 재발 가능성이 있고 결실이 확인된환자가 아이를 낳았을 때는 50%까지 재발 가능성이 있습니다. 따라서유전 상담이 필요하며 융모막(태아나 양수를 싸고 있는 난막의 일부를 이루는 막)이나 양수천자 등을 통한 FISH 검사로 산전에 진단이 가능합니다.
치료
특별한 치료 방법은 없고 각 개인의 증상에 따라 적합한 치료를 합니다. 발달지연에는 물리치료, 작업치료, 언어치료를 하며 정신 지연에는특수교육이 필요합니다. 심한 변비나 위식도 역류, 중이염, 호흡기 감염, 치과 질환이 있으면 적절한 약물 치료가 필요합니다. 수유 곤란이 있는 여아에게는 특별한 수유 방법을 제공하고 손가락뼈 변형이 생기면 정형외과 수술을 합니다.
