러셀-실버 증후군

러셀-실버 증후군은 증상이 매우 다양한 것이 특징인 희귀 유전병입니다. 러셀-실버 증후군(RSS)은유전적으로도 그 원인이 매우 다양합니다. 이것은 여러 다른 유전적 이상들을 이 병의 원인으로 생각할수 있다는 의미입니다.

RSS는 환자마다 임상 증상의 범위와 심각도에서 폭 넓은 다양성을가지는 것이 특징입니다. RSS의 정확한 원인은 알 수 없습니다. 만일이러한 돌연변이가 유전돼 나타난 것이라면 주로 상염색체 우성 형질로 유전된 것이지만, 드물게 상염색체열성 또는 X-연관 우성 형질로 유전되기도 합니다.

*특징

1. 아기가 태어나기 전 자궁 안에서부터 성장이 지연돼 기간을모두 채우고 태어났다고 하더라도 작은 키에 저체중으로 태어납니다. 

 - 출생 후에도 계속해서 성장이 지연되고, 뼈의 발달이 늦어집니다. 그 결과 나이에 비해 키도 작고 왜소한 몸집을 가집니다. 

- 몸이 비대칭(asymmetry)이거나 한쪽의 편측비대(hemihypertrophy)를보입니다. 

2. 비정상적인 얼굴 모양을 나타냅니다.

 -삼각형 얼굴 모양으로, 턱이 작고 뾰족합니다.

 -비정상적으로 넓은 이마에 앞이마가 튀어나옵니다.

 -눈의 가장 바깥쪽 막인 공막이 푸른 빛을 띠는 청색공막(Blue sclera)이 나타납니다.

3. 다섯 번째 손가락이 영구적으로 굽어 있고(clinodactyly), 두 번째 발가락과 세 번째 발가락이 붙어 있으며, 몇몇손가락뼈가 덜 발달돼 있습니다.

4. 이 외에 여러 가지 기형이 같이 나타날 수 있으며, 그 모습과 심각한 정도는 환자 개개인마다 다릅니다. 

5. 남녀 동일한 비율로 발생하며, 지금까지 400명 이상의 사례가 알려져 있습니다. 과거에는 자궁 내에서 성장이 지연되고 정상 머리둘레를 가진 영아들이 이 병으로 오진된 경우가 많았습니다. 그리고 러셀-실버 증후군으로 생각지 못해 진단이 내려지지 않은 경우도있어서 정확한 유병률을 추정하기는 어렵습니다. RSS의 발병률을 추정해보면 3000명 중에 1명에서 10만명 중에 1명 정도입니다.

RSS와 관련된 유전적 이상은 유전적 각인 오차(genetic imprinting errors), 편부모 이체증(uniparentaldisomy), 유전자 돌연변이입니다. RSS는 여러 염색체 중 특히 염색체 7번(7p11.2-p13 또는7q31-qter)과 염색체 11번(11p15.5)과관련돼 있습니다. 염색체 1, 15, 17, 18의 추가적인염색체 이상도 알려져 있습니다.

RSS의 약 10%는편부모 이체증으로 알려진 특별한 염색체 이상 때문에 발생하는 유전적 각인 오차에 따른 것입니다. RSS에서는염색체 7번을 어머니로부터 받습니다(maternaluniparental disomy). 이에 따라 모성 발현 유전자가 너무 많이 활성화하고, 부성발현유전자가 충분히 활성화하지 못합니다.

각인 유전자는 덩어리져서 그룹으로 발견되는 경향이 있습니다. 여러각인 유전자는 덩어리를 이루어 염색체 11p15.1에서 발견됩니다. 덩어리는각인 중심(IC1과 IC2)으로 알려진 두 개의 기능적 영역으로나뉩니다.

그 동안 연구자들이 각인 중심에 의해 조절되는 여러 특정 각인 유전자를 발견했고, 이 부분의 이상은 베크위트-비드만 증후군(Beckwidth-Wiedemann syndrome)으로 알려진 과성장 질환의 원인이 되고, 이 부분의 대립 유전자의 이상이 RSS의 발달과 관계가 있다고 믿고있습니다.

7번 염색체의 모성 편부모 이체증(Maternal uniparental disomy (UDP))은 RSS의 7~10% 정도에 영향을 미칩니다. 7p11.2-p12에는 GRB10 각인 유전자가, 7q32에는 MEST(also known as PEG1) 각인 유전자가 있습니다.GRB10은 부성 각인이고, MEST는 모성 각인입니다.

GRB10의 모성 과발현이 7번염색체의 유전자 중복이나 모성 편부모 이체증을 일으킬 수 있습니다. 이 외에도 염색체 11p15.5의 부성 발현과 모성 각인 유전자 IGF2와 KCNQ1OT1, 모성 발현과 부성 각인 유전자 CDKNIC와 H19가 있습니다.

드물지만 RSS의 가족력은 주목할 만합니다. 이 드문 경우의 RSS는 상염색체 우성 또는 열성 경향으로 유전됩니다. 대부분 러셀-실버 증후군은 가족력이 없는 경우가 많습니다. 이런 경우는 특별한 이유 없이 무작위로 일어난 새로운 돌연변이 때문에 생깁니다.

드물지만 상염색체 열성 형질로 유전되기도 하고, X-연관 우성형질로 유전되기도 합니다.

작은 키는 성장 호르몬의 결핍 때문에 나타난다고 주장하는 학자도 있으나 성장 호르몬과 러셀-실버 증후군의 관련성은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.

*특징 

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y염색체, 여성은 X와 X염색체로이루어져 있으며, 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는 단완(짧은 팔)과 ‘q’라고불리는 장완(긴 팔)으로 구성돼 있습니다.

염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면 ‘7q11.2’란 7번 염색체의 장완(q)에 있는 11.2 염색대(band)를의미하는 것이며, 이 영역에 돌연변이가 일어나 러셀-실버증후군을 일으킵니다. 1, 11, 15, 17, 18의 추가적인 염색체 이상도 병의 원인으로 알려져있습니다.

러셀-실버 증후군과 관련된 증상의 범위와 심각한 정도는 개개인마다매우 다릅니다. 증상의 범위가 넓다 보니 몸의 많은 기관에 잠재적인 영향을 미칠 수 있습니다. X-연관으로 유전된 경우, 신체 증상들은 여성보다는 남성에게 더심각하게 나타납니다. 

1)성장 지연

ㆍ자궁 내 성장 지연으로 기간을 모두 채우고 태어났다고 하더라도 작은 키에 저체중을 보입니다.

ㆍ성장 지연과 뼈의 발달 지연은 태어난 후에도 유아기와 아동기 동안 계속되며 그 결과 작은 키를 갖는 왜소증을보입니다. 그러나 어떤 환자들은 나이가 들어감에 따라 점차 키가 성장하고 몸무게도 증가합니다. 드물게 사춘기 동안 ‘성장점 급증(Growthspurt)’ 시기를 보이는 환자도 있습니다. RSS 환자의 최종 평균키는 남성은 5feet(약 150cm), 여성은5feet 이하입니다.

ㆍ약 65∼80%의 영아와 어린이들에게서 신체의 한쪽 부분이다른 한쪽보다 큰 편측비대(Hemihypertrophy or lateral asymmetry)가 나타납니다. 이러한 비대칭적인 모습의 심각한 정도는 환자들마다 매우 다양하게 나타납니다. 

  - 머리만 영향을 받는 경우가 있는 반면, 몸 한쪽 전체가 영향을 받는 경우도있습니다.

  - 대부분의 경우 편측비대가 팔과 다리에 나타나는데, 이 때문에 신체의 균형을잡거나 걷는 데 어려움을 겪게 됩니다.

  - 이러한 신체 비대칭 증상은 출생하면서 나타나지만, 드물게 태어난 후 1년이 될 때까지도 명확하게 나타나지 않을 수 있습니다. 

2)머리 & 얼굴

ㆍ턱이 작고(작은턱증:micrognathia) 뾰족한 삼각형 모양의 얼굴을 합니다. 

ㆍ이마는 넓은 편이고 튀어나와 있습니다. 

ㆍ정상적인 머리둘레를 가지지만, 비정상적으로 비교적 머리가 큰경우도 있습니다.

ㆍ눈이 매우 크며, 안구의 바깥쪽 막인 공막이 푸르스름한 빛을띱니다(blue sclera).

ㆍ입

   - 입술이 얇고 작으며, 입의 가장자리가 아래로 처져 있습니다.

   - 푸르스름한 빛의 혀

   - 높고 좁은 입천장

   - 치아의 이상: 치아의 공간이 부족하여 치열이 울퉁불퉁합니다.

ㆍ약 20%의 환자들은 대천문(Anteriorfontanelle)이 늦게 닫힙니다.

3)근골격계

ㆍ손가락: 다섯 번째 손가락이 굽어 있고(측만지증: clinodactyly), 중간마디뼈의 저형성, 똑바로 펴지지 않고 굽어 있는 손가락(손가락굽증: camptodactyly)

ㆍ환자의 약 20%에서 두 번째 발가락과 세 번째 발가락이 붙어있는 합지증(syndactyly)이 발견됩니다.

ㆍ탈골: 엉덩이와 팔꿈치에 탈골이 드물게 일어납니다. 

ㆍ척추의 맨 아랫부분인 꼬리뼈(미골: coccyx)와 그 위에 있는 엉치뼈(천골: sacrum)가 없을 수도 있습니다. 

ㆍ척추측만증(척주옆굽음증)

ㆍ대부분 질환이 있는 영아들은 근육이 늦게 발달하고, 근육이약합니다.

4)위

위장 이상은 RSS를 가진 아이들에서 흔하며, 입에서 위장까지 음식을 운반하는 관의 염증(식도염: esophagitis), 위나 작은창자에서 식도로 음식물의 역류(refluxor gastroesophageal reflux), 나이와 성별의 표준에 못 미치는 키와 체중을 가질 수 있습니다.

5)피부

환자의 약 25%에서 피부에 밀크 커피색을 띤 작은 반점(cafe-au-lait spot)이 생깁니다. 대부분 이러한 점들은가슴, 복부 그리고 팔과 다리에 제한적으로 나타납니다.

6)생식기

ㆍ러셀-실버 증후군을 앓는 여성의 경우 2차 성징이 정상보다 일찍 나타나기도 합니다.

ㆍ생식기의 기형

   - 하나 또는 양쪽의 고환이 음낭으로 내려오지 않는 잠복고환증(cryptorchidism)

   - 비정상적으로 요도가 음경 아래 열려 있는 요도하열(Hypospadias) 

   - 외부 생식기의 모습이 명확히 남성인지 여성인지 구별할 수 없는 경우도 있습니다.

7)요로(urinary tract)

ㆍ콩팥(kidney)이 커집니다.

ㆍ요도에 비정상적인 조직이 발달돼 방광으로부터 나오는 소변의 흐름을 막습니다. 따라서 소변이 역류돼 콩팥 기능이 손상되며 수신증(hydronephrosis)이동반되기도 합니다.

ㆍ신세뇨관산증(renal tubular acidosis), 후부요도판막(posterior urethral valves),  말굽신장(horseshoe kidney)이 있을 수 있습니다.

8)악성 종양

ㆍ드물지만 정상인들에 비해 특정한 악성 종양이 생길 확률이 높습니다.

    (예) 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 빌름스종양(wilmstumor), 고환암(testicular cancer), 인두종(craniopharyngioma)

9)기타

ㆍ대부분의 러셀-실버 증후군 환자들은 정상적인 지능을 가지고있습니다. 그러나 경미한 정신 지체를 보이는 경우도 있습니다.

ㆍ기기, 앉기, 걷기등과 같은 행동발달 시기가 늦어질 수도 있습니다. 

ㆍ10개월에서 3세사이에 있는 아기들의 경우 저혈당증에 매우 민감할 수 있습니다.

저혈당증(hypoglycemia)은 일반적으로 환자가 오랫동안음식을 먹지 않았을 때 나타나는 현상입니다. 호흡이 빨라지고(빠른호흡: tachypnea) 땀을 많이 흘리며(땀과다증: hyperhidrosis) 쇠약(weakness), 허기(hunger), 어지러움증(dizziness), 두통(headaches)을 느끼게 됩니다.

이 병의 진단은 자세한 임상 평가, 환자의 과거력과 특징적 검사결과의 확인, 특히 정상 머리둘레를 가진 아이의 출생 전후의 성장 결함 등을 근거로 내려집니다. 성장 지연은 초음파로 출생 전에 진단할 수 있습니다.

엑스레이(X-ray) 검사를 통해 척추 및 손가락 발가락의 기형을발견할 수 있습니다. 출생 전에 산전 초음파 검사를 통해서 아기의 성장이 지연되고 있는지를 파악할 수있습니다. 유전자 검사를 통해 이 질환의 증상과 비슷하게 나타나는 다른 질환들과 감별하여 진단할 수있습니다.

1)세포유전학적 연구

매우 드물게 염색체의 핵형분석, FISH(fluorescence insitu hybridization), CGH array 등을 이용하여 염색체 7번 이상(Mosaic trisomy 7, del(7)(q21.1q21.3), FISH로 확인된 7p11.2-p12 중복 등)과11q15.5의 중복 등을 확인할 수 있습니다.

2)분자유전학적 검사

메틸화 분석, 염색체 재배열의 분자적 분석, 염기서열 분석 등으로 7p11.2-p12에 위치한 GRB10, 7q32에 위치하는 MEST(also known as PEG1),11p15.5의 IGF2와 KCNQ1OT1, CDKNIC와 H19를 분석합니다.

치료는 환자에게 나타나는 증상에 따라 진행되며, 전문가들로 구성된팀의 협조적인 노력이 필요합니다. 소아과, 정형외과, 내분비내과 전문의, 치과 의사, 언어치료사, 그 밖의 다른 건강 관련 전문가들이 포함되며 환자를 위해 체계적으로 치료를 진행합니다.

성장에 필요한 충분한 영양 공급을 하기 위해서 위관영양 방법이나 고열량식이 이용됩니다. 또한 성장 호르몬을 투여해 아이들의 성장을 돕기는 하지만 여전히 정상에 비해 키가 작을 수밖에 없습니다. 말하는 능력과 계산하는 능력이 저하돼 있기 때문에 조기 교육을 실시함으로써 이를 향상시키도록 합니다. 물리치료와 작업 치료도 도움이 됩니다.

⦁치아의이상: 교정이나 구강 수술을 실시하여 증상을 호전시킬 수 있습니다.

일부 환자는 불균형하게 발달한 팔다리 때문에 걷는 데 어려움이 있을 수 있습니다. 이때 보조기와 신발은 균형을 잡거나 걷는 데 도움을 줄 수 있습니다. 몇몇경우에는 외과 수술이 필요할 수 있습니다.

러셀-실버 증후군을 가진 소수의 환자들은 정상인과 비교했을 때특정 종양에 걸릴 확률이 높으므로 주의 깊게 관찰하여 이러한 증상이 있는지 조기에 진단하고 치료하는 것이 매우 중요합니다.

‘유전 상담’이란 유전병을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전병이무엇인지, 병의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에대한 정보를 제공하는 과정입니다. 이를 통해서 유전학 전문가로부터 병과 관련된 정확한 정보를 얻을 수있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자 자신과 가족을 위한 좋은 결정을 내릴 수 있도록 지원합니다.