단풍당밀뇨병

단풍당밀뇨병(단풍시럽뇨병:maple-syrup urine disease)은 필수 아미노산인 류신(leucine), 아이소류신(isoleucine), 그리고 발린(valine)의 대사 장애로 나타나는병으로 땀과 소변, 귀지 등에서 특유의 단 냄새가 나는 것이 특징입니다.

빠른 시간 내에 적절히 치료하지 않으면 생명을 위협할 수 있는 심각한 질병이므로 가능한 한 빠른 시기에치료를 시작해야 좋은 결과를 얻을 수 있습니다. 당뇨병과 같이 단풍당밀뇨병도 지속적이고 세심한 관리로증상을 조절할 수 있습니다.

주의 깊은 특별 식이요법이 필요하며, 식이요법 중에도 수시로감염, 상해, 단식이나 심리적 스트레스에 의해 급성 질병(대사성 위기)으로 악화될 수 있고.대사성 위기 시에는 즉각적인 의학적 치료가 필요하므로 작은 질병일지라도 세심한 주의가 필요합니다.

필수 아미노산은 신체의 단백질을 형성하는 역할을 하는데, 신체내에서 자체적으로 생성되지 않기 때문에 음식을 통해서 섭취해야 합니다. 그중 류신, 아이소류신, 발린은 공통적인 화학구조를 가지고 있는 측쇄아미노산(branched chain amino acid: BCAA)들입니다.

질병에 걸린 신생아는 측쇄아미노산들의 산성 대사 부산물이 혈액과 다른 조직에 비정상적으로 높게 농축되어잘 못 먹고 비정상적인 운동, 과민 반응 등을 보이며 만일 치료하지 않으면 간질이나 혼수 및 뇌손상을포함한 신경학적 합병증이 발생할 수 있으며 생명이 위험할 수도 있습니다.

유전적으로 이 병은 세 가지 형태로 구분됩니다 (IA, IB, II). 임상적으로는적어도 네 가지의 형태로 나누어지며 어떤 임상학자들은 다섯 개로 구분하기도 합니다. 각각의 형태별로잔여 효소 활성도, 증상의 심각성, 증상 발현 시기가 다르며모두 상염색체 열성유전을 합니다.

단풍당밀뇨병은 여성과 남성에게 동일한 비율로 발병하며, 18만 5000명당 한 명의 비율로 발생한다고 합니다. 미국의 메노파(기독교 신교의 일파) 교도에게는176:1로 더 빈번하게 발병하며, 1954년 의사 존 멩커스(John Menkes)에 의해 문헌에 처음으로 기술되었습니다. 우리나라에서는 1991년에서 2000년까지 10례의단풍당밀뇨병이 진단된 것으로 보고되었습니다.

임상의사와 유전학자들은 단풍당밀뇨병을 다음과 같이 분류합니다.

ㆍ단풍당밀뇨병, Type ⅠA

ㆍ단풍당밀뇨병, Type ⅠB

ㆍ단풍당밀뇨병, Type Ⅱ

ㆍ단풍당밀뇨병, Type Ⅲ

: 지질아마이드 탈수소효소(LipoamideDehydrogenase) 결핍으로 인한 젖산산증(유산증:lactic acidosis)

위의 형태는 상염색체 열성으로 유전되며, 원인이 되는 유전자의위치는 다음과 같습니다.

ㆍ단풍당밀뇨병, Type ⅠA : 19q13.1~q13.2

ㆍ단풍당밀뇨병, Type ⅠB : 6p22~p21

ㆍ단풍당밀뇨병, Type Ⅱ : 1p31

ㆍ단풍당밀뇨병, Type Ⅲ : 7q31~q32

단풍당밀뇨병의 증상은 “측쇄 알파 케토산 탈수소효소(branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase)”라고 불리는 다효소 복합체(multienzyme complex)가 부족해 발생합니다. 이 효소는세포의 미토콘드리아에서 발견되고, 측쇄 케토 아미노산인 류신, 아이소류신, 발린을 분해합니다.

따라서 이 효소가 부족하게 되면 이러한 아미노산이 제대로 분해되지 못하고 축적되어 결국 혈액과 신체의 조직에서산도(acid)가 높아지고, 신경 조직들이 손상을 입게 됩니다. 증상은 이 효소가 얼마나 부족한지에 따라 다르게 나타납니다. 만일이 효소가 거의 정상에 가깝다면 증상은 훨씬 약하게 나타날 것입니다.

고전형, 중간형, 간헐형, 티아민 반응형 MSUD는 3개유전자의 돌연변이로 발생합니다. 다이하이드로리포일 탈수소효소(E3)-부족 MSUD는 다른 유전자의 돌연변이에서만 기인합니다. 이 돌연변이는상염색체 열성 유전됩니다.

증상의 심각한 정도는 효소 활동의 수치에 의해 결정됩니다. 단풍당밀뇨병은다음과 같이 분류할 수 있으며, 관련된 증상들은 심각한 정도에 따라 위에서부터 순서대로 나열했습니다.

1)고전형 단풍당밀뇨병(classical maple urine syrup disease)

ㆍ가장 흔하고 심한 단풍당밀뇨입니다.

ㆍ정상 수치와 비교할 때 2% 미만의 효소 활성도(enzyme activity)를 보입니다.

ㆍ태어난 지 며칠 이내에 신생아의 소변, 땀, 그리고 귀지에서 단내가 납니다.

(모유 수유 시에는 증상발현이 일주일 정도 미뤄질 수도 있음)

ㆍ우유나 젖을 빨기 힘들어하고 구토, 체중저하, 불규칙한 호흡 양상, 졸음증(기면), 발작성 경련이 나타나며 두뇌부종과 두뇌의 혈류량이 부족해 심할 때는 혼수상태에 빠질 수 있습니다.

ㆍ적당한 치료로 정상적인 성장과 발달을 할 수 있으나 혈액에 있는 측쇄아미노산이 갑자기 수시로 급속하게증가하는 대사성 위기나 대사성 호흡곤란 등 위험이 있습니다. 이것은 감염, 심리 압박, 상해나 단식에 의해 발생할 수 있고, 의식의 변화, 운동 실조, 근육긴장이상등을 보이며 뇌손상 등 신경학적 손상 및 호흡부전과 같은 생명을 위협하는 합병증이 일어날 수 있습니다.

ㆍ이 병을 앓고 있는 대부분의 신생아는 근육의 긴장성이 비정상적으로 높아졌다가 극도로 낮아지기도 합니다.

ㆍ생후 몇 달이 지난 유아들에게 정신지체도 명확히 나타납니다.

ㆍ이 병을 가진 환자들은 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 충동적불안이나 우울 등 다양한 행동 문제가 발생할 수 있습니다.

ㆍ이 밖의 합병증은 골다공증, 이자염(췌장염), 가성뇌종양(pseudotumorcerebri-머리뼈내의 혈압증가로 인해 구역질과 구토 두통 등의 증상이 나타남) 등입니다.

2)중간형 단풍당밀뇨병(intermediate maple syrup urine disease)

ㆍ매우 드뭅니다. 대략 20건정도 논문에 보고되었습니다.

ㆍ정상 효소활동과 비교해 정상의 3~8%에 불과한 효소 활성도를보입니다.

ㆍ신생아기를 지난 후 유아기 때 영향을 미칩니다. 그러나 아이들은이 병이 아닌 다른 질병을 겪는 과정에서 중간단풍당밀뇨병의 가벼운 증상들을 경험하거나 늦게까지 증상이 안 나타날 수도 있습니다.

ㆍ주로 소변, 땀, 그리고귀지에서 냄새가 나는데 이러한 냄새는 고전적인 단풍당밀뇨병에서 나는 냄새와는 비슷하지만 덜합니다.

3)간헐형 단풍당밀뇨병(intermittent maple syrup disease)

ㆍ정상적인 성장과 지적 발달이 특징입니다.

ㆍ정상 효소 활동과 비교했을 때 정상의 8~15% 정도의 효소활성도를보입니다.

ㆍ예전에 이 병이 있었지만 건강했던 아이들이 수술, 단식이나감염과 같은 스트레스에 노출되었을 때 증상들이 나타납니다. 증상 발현은 보통 12~24개월째 나타납니다.

4)티아민 반응형 단풍당밀뇨병(thiamine-responsive maple syrup urinedisease)

ㆍ정상 효소 활동과 비교했을 때 정상의 15% 이상 효소 활성도를보입니다.

ㆍ질병을 가진 어린이들은 경증이나 간헐적인 증상들을 보이지만 티아민(비타민B1)을 많이 공급받으면 증상이 호전됩니다. 티아민은 탄수화물을 에너지로사용하게 돕습니다. 증상과 임상 과정은 중간 단풍당밀뇨와 비슷합니다.증상은 드물게 신생아시기에 나타납니다.

5)다이하이드로리포일 탈수소효소(dihydrolipoyl dehydrogenase(E3))부족및효소단백질의 구조 이상으로 오는 단풍당밀뇨병

ㆍ이 병은 20건 미만으로 보고되어 있고 증상은 중간형 단풍당밀뇨와비슷합니다.

ㆍ이러한 단백질의 하위단위는 두 개의 다른 미토콘드리아 효소성 탈수소효소 복합체(mitochondrial enzymatic dehydrogenase complex)에서도 발견됩니다.

신생아 선별검사를 통해 단풍당밀뇨병을 확인할 수 있습니다. 선천성대사질병은 지금까지 500여 가지가 알려졌으며 아직까지 밝혀지지 않은 질병도 많습니다. 이 중 가장 흔한 몇 가지 질병에 대해서만 현재 선별검사가 시행되고 있습니다.

신생아 선별검사는 외국은 1962년부터 시행해 왔고, 우리나라도 2006년부터는 6종(페닐케톤뇨증, 갑상샘기능저하증, 갈락토스혈증, 호모시스틴뇨증, 단풍당뇨증, 선천성부신과형성증)의 선천성 대사 질병 검사 비용을 국가에서 전액 지원해 보건소 및 병원에서 무료로 검사를 받을 수 있습니다.

단풍당밀뇨병의 진단은 소변과 땀에서 나는 특징적인 냄새로 추측할 수 있습니다. 혈액 검사상 류신, 아이소류신, 발린수치가 비정상적으로 상승되어 있습니다. 특히 아이소류신은 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 체액(뇌척수액)에서 높은 수치를 보입니다.소변검사상 케토산이 높은 수치를 보입니다.

혈장 아미노산 중 알로아이소류신(alloisoleucine)을발견함으로써 단풍당밀뇨병을 진단할 수 있습니다. 류신의 수치는 상승되었다 할지라도 환자가 태어난 지 6일이 될 때까지 알로아이소류신은 나타나지 않을 수 있습니다. 또한케톤저혈당증(ketotic hypoglycemia)을 가진 환자나 아미노산이 흡수되는 과정의 후반에검사한 경우 알로아이소류신은 발견되지 않고 일시적으로 측쇄아미노산이 증가되어 있습니다.

단풍당밀뇨병의 치료는 아이가 태어나자마자 될 수 있는 한 빨리 시작해야 합니다.

1)대사성 산증(metabolic acidosis)의 치료

ㆍ중탄산염(bicarbonate)을 정맥 주사해 치료합니다.

ㆍ한쪽으로는 환자의 혈액을 뽑아내면서 다른 한쪽으로는 류신, 아이소류신, 발린이 없는 혈액을 같은 양으로 주입하는 교환수혈(exchangetransfusion)을 합니다.

ㆍ정맥 포도당 투여는 때때로 대사성 위기 시 측쇄아미노산의 결여로 인한 비경구적인 영양 해결책으로 사용합니다. 인슐린은 동화 작용으로 알려져 있는 대사 과정을 자극하기 위해 이용하기도 합니다. 동화 작용 중 단백질을 포함한 각종 세포질 성분은 에너지가 풍부한 화합물로 합성됩니다.

ㆍ복막투석: 특별한 용액을 복막으로 주입함으로써 혈액으로부터독소를 제거하는데, 이 용액은 독소를 흡수해 제거시킵니다.

ㆍ식이요법: 단풍당밀뇨병을 가지고 있는 신생아들은 류신, 아이소류신, 발린으로 분해되지 않는 음식을 섭취해야 하므로 단백질제한식이가 필요합니다. 칼로리를 보충하는 것이 바람직하며, 반합성(Semi-synthetic) 식이 보충이 필요합니다. “반합성 식이”란 자연에서 얻은 음식을 화학적 조작으로 변형시킨 음식으로, 단풍당밀뇨병에서는류신, 아이소류신, 발린을 인공적으로 제거하고 적당한 성장과발달에 필요한 비타민, 무기질 등이 들어있는 반합성 음식이 필요합니다.특히 류신의 양을 제한하는 것이 중요합니다.

이 병을 가진 어린이들은 반드시 의사가 정해 준 엄격한 식단을 따라야 합니다. 식이요법 중에도 대사성 위기가 나타날 수 있고 대사성 위기가 의심될 때는 곧바로 의학적인 치료를 받아야 합니다. 티아민 보충 요법: 티아민 반응성(Thiamine-Responsive)단풍당밀뇨병을 가진 신생아는 다량의 티아민을 투여할 때 증상이 완화되며, 때때로 증상들이완전히 사라질 수도 있습니다.

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 되며, 추가적인치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(symptomatic treatment)과 각종 부작용과합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supportive therapy)을 시도할 수 있습니다.