정의
신경(neurological) 및 신경근육(neuromuscular)계 이상이 빠르게 진행되는 대단히 희귀한 퇴행성 뇌질환(해면뇌병증, spongiform encephalopathy)으로 증상이발현되면 환자들은 혼돈, 우울증, 행동 변화, 시력 장애, 조화 능력의 장애가 나타납니다.
질환이 진행됨에 따라 인지 과정과 기억력의 괴리가 빠르게 진행되는 치매가 나타납니다. 그 결과 착란 증상을 보이고 지남력장애가 생깁니다. 또한 기억을통제하는 기능이 상실되며 인격 붕괴현상, 초조, 불안 등의증상들이 나타납니다.
※ 지남력장애(Disorientation)
자신이 처해 있는 시간과 공간 등 주변 환경에 대하여 인지하는 능력에 문제가 생긴 것으로, 본인이 현재 어디에 있는지 아침인지 저녁인지를 모를 수 있고, 예전에알고 지냈던 가족이나 주변 사람들을 못 알아볼 수 있습니다.
환자들에게 신경근육 이상이 생깁니다. 이는 근무력, 근육 질량의 감소, 불규칙적이고 빠른 근간대성근경련증(myoclonus), 비교적 느리고, 무의식적으로, 계속 되풀이되는 몸부림치는 모양의 운동(athetosis)이 특히팔과 다리에 있습니다.
이후의 단계에서는 신체적, 지적인 기능이 더 떨어지며, 무의식단계(혼수, coma), 높아진감수성으로 기도의 반복적인 감염(폐렴, pneumonia)이포함될 수 있습니다. 많은 환자들에게서 생명을 위협하는 합병증은 질환이 명백하게 된 후에 1년 안에 발병할 수 있습니다.
특별한 이유 없이 일어나는 경우가 거의 대부분(약 90%)이며, 약 10%에서유전되는 경향을 보입니다. 또한 매우 드물게 감염성 형태로 나타나기도 합니다. 의학문헌에 의하면 크로이츠펠트-야콥병의 가족력이 있을 경우 상염색체우성 형질로 유전된다고 합니다.
이 질환은 인간 프리온 단백질의 생산을 조절하는 유전자의 돌연변이로 나타난다고 보입니다.
크로이츠펠트-야콥병은 남성과 여성에게 동일한 비율로 발생합니다. 매우 희귀한 질환으로 매년 100만명 중 한 명의 비율로 나타난다고추정됩니다.
크로이츠펠트-야콥병을 가진 개인들은 전염성 형태를 가지는 것으로생각됩니다(iatrogenic transmission). 증상은 초기에 감염된 후 대략 10년이 지나야 질병이 발병하는 것처럼 보이나(잠복기), 일부 사례에서 잠복기가 30년 이상 연장되기도 합니다.
전형적인 산발적인 형태인 크로이츠펠츠-야콥병을 가진 개인들은보통 50~60대에 질환에 나타납니다(평균 60대). 매우 드문 사례에서 유전성 질환으로 생각되며, 이는 이른 나이에 발병됩니다(30~40대).
임상적으로 매우 빠르게 진행되는 경향이 있어서, 생명을 위협하는합병증은 질환이 명백하게 된 후 1년 안에 발병됩니다. 변종크로이츠펠트-야콥병은 대략 40대 이전에 영향을 받는 것처럼보이며, 많은 사례에서 청년기(adolescents)에 발병합니다. 생명을 위협하는 합병증은 전형적으로 초기 증상이 발현된 지 2년후에 발병됩니다.
전형적인 크로이츠펠트-야콥병보다 더 어린 나이(약 28세)에 증상이 시작되는변종 크로이츠펠트-야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakobdisease:V-CJD)이 영국에서 보고되었습니다. 1996년에 전문가들은 이러한 변종은아마도 소해면상뇌증(Bovine Spongiform Encephalopathy: BSE)에 걸린 소의고기를 섭취하는 것과 관련이 있을 것이라고 추측했습니다. 소해면상뇌증은 ‘광우병(Mad cow Disease)’이라고 불리는 소에게서 발생하는감염성 뇌질환입니다.
※ 참고
1. 소해면상뇌증은 1986년에영국에서 처음 발견되었으며 더 많은 사례들이 보고되고 있습니다. 1992∼1993년 겨울에 최고에 달해매주 거의 1000명의 새로운 환자들이 보고되었습니다. 후에소해면상뇌증(BSE)은 영국 이외의 다른 유럽 국가에서도 나타나기 시작했습니다.
2. 소해면상뇌증의 예방, 연구그리고 감독이 국제적으로 이루어지고 있습니다. 2000년 12월초에 유럽연합 농림부 장관들은 광우병의 확산을 방지하는 새로운 법안에 동의했습니다. 이 법안에는 잠재적인소해면상뇌증(BSE) 테스트에서 음성(negative)이나오지 않은 30개월 이상의 소를 태워서 없애는 조항이 포함되어 있습니다. 왜냐하면 소해면상뇌증(BSE)은 소가 약 30개월이 되었을 때 발견할 수 있으며, 이때 감염성을 갖게 되기때문입니다.
3. 2002년 여름에 유럽의 전문가들은 1996년 질환이 처음 발견된 이래로 97명의 환자가 영국에 있으며, 3명은 프랑스에, 그리고 1명이아일랜드에 있다고 밝혔습니다. 영국에서 발견된 모든 환자의 경우 특정한 유전적 소인이 있었고, 돌연변이에 의한 것은 아니었습니다. 유전적 이상(abnormality)은 프리온 단백질의 변이를 수반합니다. 영국인의대략 40%가 이 유전적 형질을 갖고 있습니다.
원인
과학자들은 전염성이 있는 병원체가 크로이츠펠트-야콥병을 일으키는원인이 된다고 주장합니다. 환자가 처음 질환에 노출되었을 때부터 질환의 증상이 나타나기까지 수년간의잠복기를 거치기 때문에 이 병원체는 처음에는 느린 바이러스라고 생각됩니다.
그러나 오늘날 이러한 병원체는 다른 바이러스 및 기타 감염 요소로 알려진 것들과 매우 다르다는 것이 알려졌으며, 이것을 프리온(prion)이라고 부릅니다. 비록 전염되는 요소에 의해 발생하지만 이 질환을 전통적인 의미의 전염성 질환이라고 생각하지 않습니다.
환자 중 약 90%는 알 수 없는 원인에 의해 발생하며, 약 10%의 환자들은 질환을 일으키는 어떤 요인이 유전되는 것으로알려져 있습니다. 아주 드문 경우 크로이츠펠트-야콥병은 감염성형태로 나타나기도 합니다. 크로이츠펠트-야콥병은 감염된 뇌조직의 비정상적인 프리온 단백질로부터 직접 감염되거나 인간 프리온 단백질의 생산을 통제하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다.
프리온 단백질의 비정상적인 변화는 뇌의 특정 부위에 스펀지 같은 구멍과 틈이 보이는 악화를 발생시키는 데있어서 일부 역할을 하는 것으로 추정됩니다. 스펀지 형태의 악화는 결과적으로 진행성의 신경학적, 신경근육학적 징후가 됩니다. 프리온 관련 단백질(Prion-related protein) 또는 PRNP라고 알려진유전자는 인간 프리온 단백질의 생산을 조절하고, 20번 염색체의 짧은 팔(20p12-pter)에 위치하고 있습니다.
일부 연구자들은 정상 세포 프리온 단백질(PrPc)은 뇌세포의손실과 변성을 방해하는 필수적인 역할을 한다고 제안했습니다. 실험적 연구에서, 신경세포에서 정상 프리온 단백질을 제거할 때 유전학적으로 변경된 뉴런들은 곧 소멸되었습니다. 그러나 단백질이 없는 세포에 정상 PrPc를 제자리에 돌려놓자, 영향 받은 뉴런은 건강하게 되돌려졌습니다.
이후 지속적인 연구가 이런 여러 가지 사실과 발견들을 더 명확하게 하기 위해서 필요합니다. 많은 연구자들은 크로이츠펠트-야콥병과 다른 프리온 질병들이 프리온단백질 모양의 비정상적인 변화(improper "folding")로 야기된다고 제안했습니다. 병을 발생시킬 수도 있는 PrPc의 변형된 형태는 PrPsc로 알려져 있습니다. 결과적으로 비정상적인 프리온 단백질은점차적으로 축적되고, 뇌에 플라크(plaque)를 형성하며, 진행적인 신경 및 신경운동학적 부전을 야기합니다.
※ 스탠리 프루시너(Stanley B. Prusiner)와 프리온(prion)
‘프리온(Prion)’이란 양의 뇌질환인 스크래피(Scrapie)에 대해서 연구한 스탠리 프루시너(Stanley B.Prusiner)가 처음으로 제시한 용어입니다. 1982년 미국 과학전문주간지인 사이언스(Science)에 실린 그의 논문에 따르면 ‘프리온은 단백질임에도그 자체가 전염성을 가지고 스스로 복제하여 그 수를 증가시킬 수 있다’고 했습니다. 그는 이 이론을 바탕으로 1997년 노벨 생리․의학상을 탔습니다.
스크래피(Scrapie)란 병명은 문지르다(scrape)는 말에서 유래되었고, 양에서 발생하는 전염성 질환입니다. 병명에서 알 수 있는 것처럼 심한 가려움증으로 인해 몸을 벽이나 기둥에 비벼대어 털이 빠지고, 진전(떨림: tremor)과운동실조가 동반되어 나타납니다.
이 질환은 1946년 처음 보고된 이후 염소 등 다른 동물에게도유사 질환이 발견되었는데 대부분 뇌에 구멍이 생겨 스펀지처럼 되었습니다. 이를 전염성 해면상 뇌병증(transmissible spongiform encephalopathy: TSE)이라고 부르며, 전염성 해면상 뇌병증(TSE)이 소에게 나타난 경우를 ‘광우병’이라고 합니다.
많은 연구자에 의해서 프리온 단백질(prion protein : PrP)을만드는 유전자가 발견되었는데 이 유전자는 질환에 걸린 동물뿐만 아니라 정상적인 동물에게도 발견되었습니다. 그러나유전자는 같다고 하더라도 정상동물과 질환에 걸린 동물의 단백질은 서로 다른 구조를 가지고 있었습니다.
따라서 정상 단백질을 ‘PrPc’, 프리온 성질을 가진 것을 ‘PrPsc’라고 부릅니다. ‘PrPsc’는 단백질이지만 다른 단백질과는달리 여러 환경 조건에서도 매우 안정적이며, 정상 단백질인‘PrPc’를 ‘PrPsc’로 전환시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 그러나 어떻게 ‘PrPc’가‘PrPsc’로 바뀌는지, ‘PrPsc’가 질환을 어떻게 유발시키는지에 대해서는 아직도연구 중에 있습니다.
인간에게 나타나는 전염성 해면상 뇌병증(Transmissiblespongiform encephalopathy: TSE)에는 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 외에도 쿠루(Kuru), 저스트만 스트라우슬러 쉥크병(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome: GSS), 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia: FFI) 등이 있으며 동물의 경우에는 양이나 염소의 스크래피(Scrapie), 소의 해면상 뇌병증 등이 있습니다.
※ 쿠루(Kuru)에 대한 연구로 1976년 가주섹(Gajdusek)이 노벨 생리․의학상을 받았습니다.
쿠루는 파푸아 뉴기니아 고원지대에 사는 원주민에게 발생하는 질병으로 운동실조, 진전(떨림: tremor), 언어장애 등이 나타나며 발병 후 대개 1년 이내에 사망합니다. 이질환은 죽은 종족의 시신(특히 뇌)을 먹는 장례 의식을 통해전염되어 왔다고 추정됩니다. ‘Kuru’란 몸을 떨거나 제대로 가누지 못한다는 뜻을 가진 그 지방의언어입니다.
의학문헌에 따르면 크로이츠펠트-야콥병의 가족력이 있는 경우는상염색체 우성 형태로 유전된다고 합니다. 전형적인 유전질환을 포함해 인간의 유전형질은 부모로부터 하나씩물려받은 두 가지 유전자의 상호작용 결과로 나타납니다.
우성유전에서는 아버지 또는 어머니로부터 받은 질병유전자의 하나의 복제(singlecopy)가 다른 정상 유전자에 대해 우성적으로 나타나 질환을 일으킵니다. 이 질환이 부모로부터자녀로 전이될 확률은 각각 임신 시 50%이며 아이의 성별과 관계없습니다.
아주 드문 경우로 크로이츠펠트-야콥병은 오염된 수술실 기구 또는의학적인 치료 도중 사람에 의한 직접 감염으로 일어날 수 있습니다. 크로이츠펠트-야콥병이 의료행위로 전해지는 의인성 전달(Iatrogenictransmission)로 발생하는 경우는 각막이식수술, 뇌를 둘러싸고 있는 막 조직의이식수술, 뇌수술 기구가 충분하게 멸균되지 않고 기구가 감염되었을 경우, 그리고 자연적으로 뇌하수체에서 생산되는 인간 성장 호르몬(HumanGrowth Hormome: HGH)을 과거에 사용했을 때 나타날 수 있습니다.
이러한 크로이츠펠트-야콥병의 감염을 일으킬 수 있는 요인들은현재 엄격한 지침과 예방법을 사용하여 통제되고 있습니다. 또한 인간 성장 호르몬(HGH)은 현재 시중에서 생물공학 기술로 생산될 수 있기 때문에 의인성 전달로 인한 크로이츠펠트-야콥병의 위험요인이 되지 않습니다.
1996년 3월에영국 정부는 젊은이들이 감염성 뇌질환을 앓고 있던 소고기를 섭취함으로써 변종 크로이츠펠트-야콥병(V-CJD)에 감염되었다고 공식 발표했습니다. BSE 또는 광우병으로알려진 소해면상뇌증(Bovine Spongiform Encephalopathy)에 걸린 소들은 크로이츠펠트-야콥병에 걸린 인간과 비교했을 때 비슷한 증상을 나타냅니다.
크로이츠펠트-야콥병에서 나타나는 비정상적인 프리온 단백질의 변화는소해면상뇌증과 관련하여 뇌에 변성을 일으키는 데 중요한 역할을 하고 있는 것으로 보입니다. 소해면상뇌증은 1986년 영국에서 처음으로 발견되었고, 양고기와 뼈로 구성된 오염된음식을 소에게 먹여서 발생되었습니다. 먹이로 사용되었던 양들은 스크래피(Scrapie)라는 양의 바이러스성 전염병에 걸려 있었습니다.
1980년 후반기에 영국 정부는 사람이 섭취하게 될 가축에게이러한 먹이를 사용하는 것을 금지시켰습니다. 영국에서 공식적인 발표가 있은 후 전 세계적으로 영국 소고기제품의 수입을 금지시켰습니다. 그리고 감염된 소고기의 섭취와 변이 크로이츠펠트-야콥병 사이의 잠재적인 연관성에 대한 과학적인 연구와 많은 토론들이 진행되었습니다.
증상
퇴행성 뇌질환으로 갑자기 신경(neurological) 및 신경근육(neuromuscular)계에 이상이 나타나 빠르게 진행됩니다. 이러한증상들은 50~60대에 전형적으로 나타나며 혼돈, 우울증, 건망증, 불면증 그리고 행동변화가 나타납니다. 또한 시력장애, 비정상적인 신체 감각, 자발적인 조화능력의 어려움을 경험할 수도 있습니다.
ㆍ치매(Dementia)
ㆍ근육의 약화와 소실
ㆍ근육의 일부 또는 전체가 갑자기 수축하는 간대성 근경련(Myoclonus)
ㆍ비교적 느리고 불수의적이며 지속적으로 몸을 뒤트는 움직임인 무정위운동(Athetosis)이특히 팔과 다리에 나타납니다.
ㆍ조음곤란증(말더듬증 :Dysarthria)
ㆍ시력손상
크로이츠펠트-야콥병(CJD) 환자들의경우 신경계 그리고 근육신경계의 손상은 지속적으로 악화되며, 질환의 후기에는 더 많은 신체적, 지적 기능의 손실이 나타납니다. 혼수상태가 될 수 있고, 또한 호흡기계의 반복적인 감염으로 폐렴과 같은 증상이 생길 수 있습니다. 많은환자들의 경우 이 질환이 나타난 후 1년 이내에 생명을 위협하는 합병증이 나타날 수 있습니다.
변종 크로이츠펠트-야콥병(VariantCreutzfeldt-Jakob disease : V-CJD)이 의학문헌에 보고되었습니다. 변종크로이츠펠트-야콥병은 40세 이전의 젊은 나이에 발생하며대부분 사춘기에 발병합니다.
1차적인 특징으로는
· 우울증, 불안, 퇴행, 인격과 행동의 변화
· 병적인 상태에서 생기는 그릇된 생각인 망상(Delusion)
· 얼굴, 팔, 다리에나타나는 감각 이상(Dysesthesia)
· 신경근육계 이상이 몇 주 또는 몇 달 이내에 시작됩니다.
- 자발적인 움직임의 조화 능력에 장애가 생기는 소뇌운동불능증(Cerebellarataxia)이 생깁니다.
- 말하는 것이 어려워집니다.
- 근육의 긴장성이 저하됩니다.→ 근육긴장저하(hypotonia)
- 불규칙적이며 빠른 불수의적 운동이 나타납니다. → 무도병(chorea)
· 질환이 심각해짐에 따라 기억 장애가 더 심각해지며 치매가 나타납니다.
· 질병의 후반기에 간대성 근경련(myoclonus)이 나타나기도합니다.
· 증상이 시작된 이후 약 2년 이내에 생명을 위협하는 심각한합병증이 동반되는 경우도 있습니다.
진단
의학문헌에 따르면 빠르게 진행되는 치매 증상과 반복되고, 무의식적으로발생하는 근육 경련과 같은 신경근육 증상을 가진 성인들은 크로이츠펠트-야콥병에 걸린 것으로 보았습니다. 그러나 이 질환에서 나타나는 증상은 다른 신경계 질환에서 나타나는 증상과 유사하기 때문에 진단을 내리기가 쉽지않습니다. 추가적으로, 실험실 검사는 크로이츠펠트-야콥병과 연관된 이상을 검출하지 못할 수도 있습니다.
전산화단층촬영술(Computerd tomography: CT)
컴퓨터와 X-선을 사용하여 뇌 조직 구조의 단면도를 볼 수 있습니다. 뇌의 특정 부위의 변성을 발견할 수 있고, 여러 가지 다른 신경계질환과 관련된 증거들을 찾을 수 있습니다.
전형적인 형태의 크로이츠펠트-야콥병은 뇌의 전기적인 자극을 기록하는뇌파검사(EEG)를 통하여 말기에 주로 나타나는 비정상적인 뇌파 형태의 특징을 찾을 수 있습니다. 그러나 이러한 뇌파검사 하나만으로는 명확한 진단을 내릴 수 없습니다. 또한변종 크로이츠펠트-야콥병 환자들은 이러한 뇌파검사를 해도 전형적인 형태의 크로이츠펠트-야콥병 환자에게 보이는 뇌파의 형태가 나타나지 않습니다.
뇌조직 생검을 하여 크로이츠펠트-야콥병에서 나타나는 특징들, 즉 스펀지와 같은 구멍, 공포형성(Vacuolization)그리고 넓게 퍼진 플라크(widespread plaque)와 같은 특징들을 발견할 수 있습니다. 그러나 생검을 위해 추출했던 뇌조직이 직접적으로 질환에 영향을 받지 않았다면 거짓 음성(false negative) 결과가 나올 수 있습니다.
① 전형적인 형태의 크로이츠펠트-야콥병 환자는 대뇌의 양쪽 두반구 겉을 둘러싼 막이 스폰지 모양으로 변성되고 플라크가 심하게 형성됩니다.
② 변종 크로이츠펠트-야콥병(V-CJD)에서가장 두드러지게 스펀지 형태의 변화가 나타나는 부위는 대뇌 안에 있는 신경 세포인 대뇌기저핵(Basalganglia-움직임을 조절하는 데 중요한 역할을 함)과 뇌의 깊숙한 곳에 있으면서 감각자극을 뇌 피질(Cerebral cortex)로 전달시키는 시상(Thalamus)입니다. 한편 플라크 형성은 대뇌(Cerebrum)와 소뇌(Cerebellum- 평형감각과 자발적인 움직임의 조화를 유지하는 데 중요한 역할을 함)에 두드러지게 나타납니다.
크로이츠펠트-야콥병의 진단을 위해 뇌척수액을 표본으로 얻는 방법이개발되었습니다. 이 검사는 14-3-3 면역 분석법(Immunoassay)이라 불리며, 환자의 뇌조직을 검사하지 않고시행할 수 있습니다. 크로이츠펠트-야콥병 환자의 척수액에서는 14-3-3이라 불리는 단백질의 수치가 상승되어 있습니다.
이 검사를 통해 크로이츠펠트-야콥병의 환자와 치매(Dimentia) 환자를 구분할 수 있는데 정확성은 약 95%입니다. 그러나 이 검사는 크로이츠펠트-야콥병 증상이 나타난 이후에만 진단을확정하는 검사로 사용될 수 있습니다.
또한 연구자들은 크로이츠펠트-야콥병의 진단적인 혈액 검사를 통해나타나는 단백질을 밝혀냈습니다. 이 단백질은 ‘S100’이라불리며 정상적인 뇌 세포에서 발견됩니다. 이 연구에 의하면 크로이츠펠트-야콥병 환자들은 비정상적으로 S100의 혈청 수치가 상승되어 있었습니다.
비록 S100의 혈청 수치는 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 산소 공급 부족으로 인한 뇌손상, 뇌졸중과같은 경우에도 증가될 수 있지만 컴퓨터단층촬영(CT)이나 자기공명영상(MRI)과같은 정밀 검사나 요추 천자와 같은 다른 진단적인 검사들을 병행 시 크로이츠펠트-야콥병과 다른 질환들을구분할 수 있습니다.
의학문헌에서는 혈청 S100 검사는 크로이츠펠트-야콥병의 질환 초기 과정에서 크로이츠펠트-야콥병의 진단을 확진하는데 도움을 줄 수 있다고 제시합니다. 그러나 크로이츠펠트-야콥병환자를 진단하는 데 있어 장기간의 혈청 S100 진단 검사의 신뢰성,안전성, 효율성 등에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.
치료
현재 진행되고 있는 치료의 목적은 환자들의 증상을 완화시키는 것으로 증상에 따라 보완하여 치료하며, 감염이 생기지 않도록 주의 깊게 살펴야 합니다. 아편 제제(Opiate)로 환자의 통증을 경감시킬 수 있습니다. 클로나제팜(Clonazepam), 소디움 발프로에이트(Sodium valproate): 소발작, 근간대성 발작 등을 치료하는 데 사용되는 항경련제로 불수의적인 근육반사를 줄일 수 있습니다.
현재 아만타딘(Amantadine)과 같은 항바이러스제의 사용에대한 임상 연구가 진행 중입니다. 아만타딘은 항바이러스제로 파킨슨병에 사용되는 약물입니다. 임상 시험에서 크로이츠펠트-야콥병 환자에게 이 약을 투여했을 때잠시 동안 증상의 호전을 보였으나 오래 지속되진 않았습니다. 희귀 의약품인 펜토산 폴리설페이트(Pentosan polysulphate-PPS: 엘미론(Elmiron))에대한 연구도 진행 중입니다.
이 약은 항혈전제, 항염증제의 성질을 갖고 있으며, 혈전성 질환(Thrombotic disorder), 간질성 방광염(Interstitial cystitis) 치료에 사용되었던 약물입니다. 엘미론은크로이츠펠트-야콥병의 예방 또는 치료제로 동물 실험 중에 있습니다.
항말라리아제인 퀴나크린(Quinacrine)은 뇌의 혈관 장벽을통과하기 때문에 크로이츠펠트-야콥병의 치료제로 사용할 수 있다고 주장하는 연구자도 있습니다. 그러나 이 약은 아직 인간 프리온 질환의 치료제로 사용하도록 승인되지 않았습니다. 유전상담은 환자 가족들에게 도움을 줍니다.
