아밀로이드증

단백질의 형성과정에서 형태에 이상이 생겨 여러 장기와 조직에 섬유질이 형성되는 질병입니다. 이렇게 쌓인 단백질 덩어리를 아밀로이드(amyloid) 침전물이라고부르며, 아밀로이드가 쌓인 장기는 점차적으로 기능이 떨어지고 결국에는 기능을 잃어버리게 됩니다. 정상적으로 단백질은 생성되는 비율과 같은 비율로 분해됩니다.

그러나 아밀로이드 침전물은 대단히 안정적이어서 분해되는 속도보다 더 빠르게 침착 됩니다. 이러한 현상은 하나의 장기에서만 일어날 수도 있지만 여러 장기에 걸쳐 나타날 수도 있습니다. 전신적인 아밀로이드증은 일차성(primary) 아밀로이드증, 이차성(secondary) 아밀로이드증, 유전성(hereditary) 아밀로이드증으로 나눌 수 있습니다.

1.일차성 아밀로이드증(AL 아밀로이드증)

형질세포 질병이 원인입니다.

ㆍ형질세포 질병에 의해 골수에서 생성되는 불안정한 단클론 면역글로불린 경쇄(monoclonal   immunoglobulinlight chain)가 원섬유를 형성하고 조직에 침착 됩니다.

ㆍ단클론 면역글로불린 경쇄는 카파 경쇄와 람다 경쇄로 구분되는데, 형질세포질병 중 다발성 골수종에는 주로 카파 경쇄가 흔한 반면, AL 아밀로이드증에서는 카파 : 람다 경쇄비가 1:3으로 람다 경쇄가 더많습니다.

ㆍ이러한 경쇄가 주로 심장과 콩팥에 침착돼, 65%의 환자가단백뇨 및 신증후군을 경험하고 환자의 1/3가 심장병에 걸립니다.

ㆍ일차성 아밀로이드증(AL 아밀로이드증) 환자가 사망하는 원인의 반은 심장 문제에서 비롯됩니다.

ㆍ심장병은 주로 우심부전 양상으로 부종과 간비대로 나타나지만, 양쪽심실부전으로 진행되면 운동을 할 때 호흡곤란 증상이 발생하게 됩니다.

2.이차성 아밀로이드증(AA 아밀로이드증)

기존에 환자가 가지고 있던 염증성 질병에 의해 발생합니다. 이차성아밀로이드증의 환자의 약 반수가 류머티즘성 관절염을 앓았던 경험이 있습니다.

ㆍ결핵이나 류머티즘 관절염과 같은 만성 염증성 질병에 동반해 발생하는 이 병은 AA 단백질의 침착에 의해 발생합니다.

ㆍ염증반응에 의해 생성되는 급성기 반응 물질인 혈청 아밀로이드 A로부터AA 단백질이 합성됩니다.

ㆍ만성 염증성 질병 환자 중 왜 일부에서만 AA 아밀로이드증이발생하는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

ㆍAA 단백질의 조직 침범은 체내 어느 곳이든 가능하지만 주로콩팥을 침범합니다.

ㆍ간비대나 비장비대가 동반될 때는 예후가 좋지 않습니다.

3.유전성 아밀로이드증

한 개나 몇 개의 단백질을 만드는 유전자의 이상에 의해 발생합니다.

ㆍ트랜스티레틴 아밀로이드증(Transthyretinamyloidosis, ATTR)이 가장 흔하며, 트랜스시레틴을 만들어 내는 유전자의 변이에의해 생깁니다.

ㆍ유전성 아밀로이드증을 일으키는 변이를 가진 유전자에 의해 생산되는 단백질에는 피브리노겐 A 알파(Fibrinogen A alpha), 라이소자임(Lysozyme), 아폴리포 단백질 A-Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ), 아폴리포 단백질 A-Ⅱ(apolipoprotein A-Ⅱ), 겔솔린(gelsolin)이 있습니다.

ㆍ트랜스티레틴 유전자의 변이가 100가지 이상 알려져 있지만그 중 가장 많이 알려진 것은 “V30M”입니다. 어떤 유전자변이가 나타나느냐에 따라 침범하는 장기도 달라집니다.

ㆍ다양한 트랜스티레틴 유전자의 변이는 아밀로드증에서 나타나는 장기 침범에서 각각 다른 장기를 침범하도록합니다.

ㆍ모든 유전성 아밀로이드증은 상염색체 우성으로 유전됩니다.

전신적인 증상

1.일차성 아밀로이드증(AL)

진행성 질병으로 아밀로이드가 점차적으로 쌓이고 장기의 기능상실을 초래해 생명을 위협할 수 있습니다.

ㆍ주로 심장, 콩팥, 간, 비장, 피부, 허파(폐), 위, 창자가 손상됩니다.

ㆍ호흡곤란

ㆍ피로

ㆍ발목관절 부종

ㆍ어지러움

ㆍ체중 감소

ㆍ위창자관 증상: 복부 팽만감,설사 등

ㆍ혀가 커집니다.

ㆍ팔다리의 감각이 둔해집니다.

ㆍ소변에서 단백질이 빠져나옵니다.

2.이차성 아밀로이드증(AA)

ㆍ증상은 이차성 아밀로이드증의 원인이 된 기존에 가지고 있던 질병의 증상(류머티즘성관절염, 가족성 지중해열 등 만성적인 감염이나 염증성 질병)을포함합니다.

ㆍ이차성 아밀로이드증은 주로 콩팥과 위창자관의 기능이 손상됩니다.

ㆍ콩팥 기능이 손상돼 소변에서 단백질이 나오고 몸이 붓고 피로감을 느낍니다.

ㆍ점차적으로 진행돼 만성신부전이 나타날 수 있습니다.

3.유전성 아밀로이드증

ㆍ유전성 아밀로이드증 중에서 트랜스티레틴 아밀로이드증(transthyretinamyloidosis, ATTR)이 가장 많습니다. 

ㆍ트랜스티레틴 아밀로이드증일 때 가장 많이 손상되는 신체 조직은 신경, 심장, 콩팥, 창자입니다.

ㆍ가족력을 보이는 유전성 아밀로이드증의 증상은 가족마다 다양하게 나타나지만, 일반적으로 감각이상, 어지러움, 설사등이 나타납니다.

ㆍ신경병증이 있을 때 화끈거리는 듯한 통증이 나타나고 발의 감각이 떨어지며 손의 감각 상실이 진행 됩니다.

ㆍ몇몇 환자들은 심장의 전도 기능에 이상이 생겨 부정맥이 나타나거나, 심장의펌프 기능에 문제가 생깁니다(심근증). 약 20%의 트랜스티레틴 아밀로이드증 환자가 유리체 혼탁(vitreousopacity)을 호소합니다. 유리체 혼탁이 생기면 눈 안에 뭔가 떠다니는 것처럼 보이게됩니다.

4.베타 2-미세글로불린(β2-microglobulin) 아밀로이드증(Aβ2M)

ㆍ초기 증상으로 손목굴증후군(carpal tunnel syndrome)이나타나고, 어깨 통증과 손의 건초(tendon sheath, 힘줄집)에 염증이 생깁니다. → 손목에는 아홉 개의 힘줄과 한 개의 신경이통과하는 굴이 있는데 이곳을 손목굴이라고 하고, 이 곳을 지나는 신경이 눌리면 새끼손가락을 제외한 네손가락이 아프고 저린 증상이 나타나는데 이것을 손목굴증후군이라고 합니다.

국소 증상

아밀로이드증은 국소적으로 기관지, 폐실질, 방광, 피부와 눈에 영향을 미치며 다양한 증상들이 나타납니다.

1.비뇨기계

ㆍ아밀로이드증과 관련해서 네프로제(신증후군) 증상이 뚜렷하게 나타납니다.

ㆍ질병이 진행되면서 결국 악화돼 신부전에 이르게 됩니다.

ㆍ콩팥은 작고 딱딱해집니다.

ㆍ신세뇨관에 이상이 생겨서 신정맥에 혈전이 생기고 혈압이 높아지게 됩니다.

ㆍ방광과 요관(ureter)같은 비뇨기에도 아밀로이드가 침착되기도합니다.

※ 신네프로제(신증후군)란?

① 소변으로 많은 양의 단백질이 빠져나가고,

② 다리, 복부 등 전신적으로 부종이 생기며,

③ 저알부민혈증(혈청 알부민치3.0g/dl 이하),

④ 고지혈증 등의 4대 증상 및 증후가 복합된 증후군(syndrome)입니다.

2.간과 지라(비장)

ㆍ간비대와 비장비대는 가장 눈에 띄는 증상입니다.

ㆍ간비대 초기에 간 효소 수치(ALP)가 상승하며 간 기능 이상증상이 나타나기도 하지만 일반적으로 질병이 상당히 진행될 때까지 아무런 증상도 나타나지 않습니다.

ㆍ지라(비장)에 아밀로이드가쌓이면 비장이 커져 외상에 의해 파열될 위험이 높아집니다.

3.심장

ㆍ아밀로이드증은 주로 심장을 침범합니다.

ㆍ증상으로 심장이 커지고 부정맥이 나타나며 심잡음이 들립니다.

ㆍ심장 초음파를 통해 여러 가지 이상을 발견할 수 있습니다.

ㆍ심장에 아밀로이드증이 나타났을 때 울혈성심부전이 가장 흔하게 나타납니다.

ㆍ심장막(심낭)과심장 안의 막과 판막에 아밀로이드가 결절형태로 쌓이기도 합니다.

4.소화기계

ㆍ소화기계에 아밀로이드가 쌓이면 식도와 소장과 대장의 운동능력이 감소하며,흡수장애, 궤양, 출혈, 단백질 소실, 설사가 나타납니다.

ㆍ장운동 감소로 위창자관이 폐쇄된 듯한 증상이 나타날 수 있습니다.

ㆍ아밀로이드의 침윤으로 혀가 커지기도 합니다.

5.피부

ㆍ피부는 아밀로이드증이 흔히 나타나는 곳입니다.

ㆍ침범된 피부는 눈에 보이게 두드러진 경우도 있으나 현미경으로 봐야 할 정도로 작은 경우도 있습니다.

ㆍ양초같이 딱딱하고 반질반질한 뾰루지(구진)가 얼굴과 목에 나타나며, 겨드랑이와 항문주위 및 샅굴부위(서혜부)에 생기기도 합니다.

ㆍ이도(ear canal, 귓바퀴의 귓구멍과 귀 안쪽의 기관을이어주는 통로)나 혀와 같은 점막에도 생기는 경우가 있습니다.

ㆍ자반(진피 아래에 생기는 작은 점상 출혈)과 탈모, 설염(혀에 생긴염증)이 생기고 입안마름증(구강건조증)이 나타나기도 합니다.

6.신경계

ㆍ주로 일차성 아밀로이드증과 유전성 아밀로이드증에서 신경계 침범에 의한 증상이 나타납니다.

ㆍ증상은 감각신경병증, 운동신경병증, 교감신경병증으로 나누어집니다.

- 감각신경병증: 무감각이나 저린 느낌 등의 감각 이상이 발에서부터 나타나 다리로 올라가 양팔로 퍼집니다.

         - 운동신경병증: 발에서부터 종아리와 허벅지 위쪽으로 운동 기능이 떨어집니다.

- 교감신경병증: 땀의 분비가 감소하며, 기립성저혈압 증상을 보이며, 소화기계 이상(식욕의 감퇴, 구역질, 설사, 변비 등)도 나타납니다.

- 기립성저혈압: 자세를 갑자기 바꾸어서 일어날 때 혈액이 아래로 몰려 일시적으로 순환되는 혈액량 이 감소하면서 혈압이 떨어지는증상입니다.

7.호흡기계

ㆍ아밀로이드증에서 나타나는 호흡기계증상은 순환기계 증상과 함께 나타납니다.

ㆍ아밀로이드가 침착돼 기관지와 분비샘들이 막힐 수 있으며 비강, 후두, 기도, 기관지에 아밀로이드가 쌓이기도 합니다.

8.관절 및 근육

ㆍ관절 이상은 윤활주머니(관절낭)를 이루는 막에 아밀로이드가 쌓이면서 증상이 나타나는데, 주로 일차성아밀로이드증과 투석 환자들에게 생기는 아밀로이드증에서 나타납니다.

ㆍ관절 연골, 윤활주머니, 관절액에도아밀로이드가 축적될 수 있습니다.

ㆍ증상은 류머티즘성 관절염의 증상과 유사합니다. 대개 서서히증상이 나타납니다.

ㆍ관절경직, 관절통과 근육통이 나타난 지 몇 주 후에 관절이부으며 자고 일어나면 아침에 손이 뻣뻣해집니다.

ㆍ근육에 아밀로이드가 쌓이기도 하는데 이는 가성근육병증을 초래해 근육 쇠약과 변화를 가져옵니다.

9.혈액계

ㆍ지혈과 관련된 문제를 일으킵니다.

ㆍ출혈은 특정 응고 인자의 부족으로 생길 수 있으나 피부 아래의 혈관에 아밀로이드가 쌓여서 출혈이 생길수도 있습니다.

1.  전신성 아밀로이드증

1) 일차성 아밀로이드증(일반적으로 AL 아밀로이드증이라고 부릅니다)

ㆍ전신적인 아밀로이드증 중 가장 많이 발생합니다.

ㆍ골수의 형질세포 이상으로 생기며 종종 다발성골수종과 함께 발병합니다(형질세포는항체를 만들어내는 세포입니다).

ㆍ남성과 여성의 발생 비율이 동일하지만, 아밀로이드증으로 병원을찾는 환자의 60%는 남성입니다. 일차성 아밀로이드증은 20대에 발병한다고 보고되고 있지만, 50세에서 65세 사이에 진단을 받는 경우가 많습니다.

ㆍ일차성 아밀로이드증은 미국에서 1200~3200건이 해마다새롭게 진단됩니다.

2) 이차성 아밀로이드증(일반적으로 AA 아밀로이드증이라고 부릅니다)

ㆍ류머티즘성 관절염, 가족성 지중해열 등 만성적인 감염이나 염증성질병 등으로 인해 발병합니다.

ㆍ이차성 아밀로이드증이 생길 확률이 높은 사람들은 류머티즘성 관절염, 건선성관절염(psoriatic

arthritis), 만성 연소성 관절염(chronic Juvenile arthritis), 소아에게서 나타나는 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 염증성 장질병(inflammatorybowel disease), 가족성 지중해열 등을 가진 사람들 입니다.

ㆍ결핵, 나병, 기관지확장증, 만성골수염, 만성신우신염 등 만성 전염병을 가진 환자들도 이차성아밀로이드증이 생길 확률이 높습니다.

ㆍ이차성 아밀로이드증은 5% 미만으로 발생합니다.

2.유전성 아밀로이드증

ㆍ대단히 드물며 유전자의 변이에 의해 발병합니다.

ㆍ유전성 아밀로이드증을 유발하는 유전자의 변이가 몇몇 있지만, 트랜스티레틴(transthyretin, TTR) 유전자의 변이에 의한 유전성 아밀로이드증(ATTR이라고부릅니다)이 가장 많습니다.

ㆍ백인들에게서 약 10만분의1의 확률로 발생합니다. 포르투갈, 스웨덴, 일본, 이스라엘, 스페인, 프랑스, 핀란드, 독일, 그리스 등의 국가에서 주로 생기며 증상은 30∼50대에 시작됩니다.

3.베타 2-미세글로불린(β2-microglobulin) 아밀로이드증(Aβ2M)

ㆍ베타 2-미세글로불린 아밀로이드증은 투석을 받는 환자들에게서나타나며, 주로 뼈와 관절에 영향을 미칩니다.

ㆍ베타 2-미세글로불린은 거의 모든 세포에서 생성돼 콩팥으로배설되는 단백질입니다. 만성신부전 환자가 투석을 받으며 유병기간이 길어지면 베타 2-미세글로불린이 체내에 축적돼 아밀로이드 원섬유를 형성하게 됩니다.

조기 진단은 생존율과 이후 치료에서 삶의 질을 높이는 데 중요합니다. 가족력을자세히 조사하고 진단 검사와 전문의의 문진을 통해 아밀로이드증임을 추측해 볼 수 있으나, 정확하게 진단을내리기 위해서는 근육, 뼈, 지방 조직을 이용한 조직검사가필요합니다.

1.조직검사

조직검사의 검체는 콩고레드(congo red)라는 염료로 염색해현미경으로 아밀로이드가 있는지를 확인합니다.   

           -콩고레드 염색을 시행해 양성(붉은색)이면 아밀로이드가침착된 것입니다.

2.소변검사

콩팥에 침범하면 소변에서 단백질이 섞여 나오고, 단백면역전기영동검사에서경쇄가 검출됩니다.

3.일반혈액검사

빈혈 및 혈소판 이상을 발견할 수 있습니다.

4.일반화학검사

신장기능검사(BUN/creatinine)와 간기능검사(GOT/GPT/alkaline phosphate 등)를 합니다.

5.심장검사

심장에 침범하면 심전도와 심장초음파검사에서 이상소견이 보입니다.

         - 심전도검사 : 전압이 낮은 특징을 관찰할 수 있습니다.

- 심장초음파검사 : 심실벽이 두꺼워지면서 내강이 좁아진 모양을 관찰할 수 있습니다. 아밀로이드가침윤돼 심근벽이 반짝이는 특이한 심장초음파 소견을 보입니다.

6.동위원소 스캔검사(radiolabled serum amyloid P[SAP] scanning)

혈청 아밀로이드 P[SAP] 성분은 모든 유형의 아밀로이드 침착물의원섬유와 결합하므로, 혈청 아밀로이드 P[SAP] 성분을확인함으로써 아밀로이드가 어느 정도 축적됐는지를 살펴볼 수 있습니다.

7.골수검사

다발성골수종과 연관된 경우 확진 하기 위해 필요합니다.

이 병의 치료는 증상을 완화하기 위해 대증요법(symptomatictreatment)과 각종 부작용 및 합병증을 조절하고 완화하기 위한 지지요법(supportivetherapy)이 필요합니다. 아밀로이드증 환자의 가장 큰 위험은 병에 걸리거나 손상을입은 기관입니다. 심각하게 콩팥이 손상됐거나 장기간 투석 중일 때는 콩팥이식을 고려해야 합니다.

콩팥이식은 질병 진행이 멈추었을 때 해야 예후가 좋습니다. 아밀로이드증이계속 진행되고 있다면 이식한 콩팥에 아밀로이드가 다시 쌓일 가능성이 있습니다. 심장이식은 심장 기능이심하게 손상된 환자에게 고려해 볼 수 있습니다. 일차성 아밀로이드증은 심장 이식까지 하는 경우는 매우드뭅니다.

치료의 목표

ㆍ아밀로이드가 만들어지는 속도를 늦추거나 막는 것이 치료의 첫 번째 목표입니다. → 아밀로이드가 쌓이게 되면 장기와 조직의 손상이 진행되므로 가능한 한 빨리 진단과 장기 기능을 평가해야 합니다.

ㆍ아밀로이드가 쌓이기 시작한 장기의 기능을 최대한 복구시키는 것이 두 번째 목표입니다. → 장기기능의 복구를 위해 주로 약물, 식이요법, 운동을 이용하지만 종종 수술이나 장기이식을 하기 도 합니다.

1.아밀로이드증(AL)

ㆍ항암제인 멜팔란(melphalan)을 주로 이용합니다.

ㆍ고용량 멜팔란 요법 후 환자의 상태에 따라 자가 조혈모세포 이식을 시도할 수 있습니다.

ㆍ멜팔란과 프레드니솔론(prednisolone)을 병용해 치료합니다.

ㆍ콜히친(colchicine)을 투여해 생존기간을 연장시켰다는보고도 있습니다.

ㆍ최신 의약품으로 벨케이드(velcade)와 레브리마이드(revlimid)가 있습니다.

2.이차성 아밀로이드증(AA)

ㆍ기존에 가지고 있는 질병의 결과로 이차적으로 생긴 아밀로이드증의 치료는 원인이 된 기존 질병을 치료해야합니다.

ㆍ예후는 기존 질병의 치료를 조기에 시작했을 때 더 좋게 나타납니다. 클로로암부실(chloroambusil)이나 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide)와같은 세포독성 약물을 몇몇 염증성 질병에 사용합니다.

ㆍ콜히친 용법을 가족성 지중해열에 의한 아밀로이드증에 주로 사용하는데 콜히친은 식물에서 추출한 성분으로만든 약제로 통풍(gout)이 심할 때 사용합니다.

ㆍ피브릴렉스(fibrillex)는 임상연구를 막 끝내고 미국식품의약국의최종 승인을 기다리고 있는 중이며 이차성 아밀로이드증에서 조직에 아밀로이드가 쌓이는 과정을 느리게 할 수 있습니다.

3.유전성 아밀로이드증

ㆍ트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTL)일 때는 간이식을 하기도합니다.

ㆍ트랜스티레틴은 거의 모두 간세포에서 합성되므로, 간이식을 해비정상적인 트랜스티레틴을 혈중에서 사라지게 할 수 있고 증상도 경감시킬 수 있습니다.

ㆍ유전 상담은 환자와 가족을 위해 필요합니다. 국소적인 아밀로이드종양은 외과적인 수술로 제거하기도 하고 그냥 지켜보기도 하는데. 아주 천천히 증식합니다.