다운증후군

다운증후군(Downs syndrome)은 염색체 이상 중 가장흔한 질병으로 정상적으로 2개 존재해야 하는 21번 염색체가 3개 존재해 나타납니다. 1866년 그 특징을 처음으로 정확하게 기술한영국인 의사인 존 랭던 다운(John Langdon Down)의 이름을 따라 명명되었습니다. 1932년 바르덴베르흐(Waardenberg)가 다운증후군이 염색체이상에 의한 것이라고 추측한 후 1959년 르죈(LeJeune)이이것을 증명했습니다.

의학적으로는 21세염색체증후군(trisomy21 syndrome)이라는 용어로 더 자주 사용됩니다. 다운증후군은 지능저하와 전형적인얼굴 모양을 가지며 그 외 특이적인 증상으로는 저혈압, 단두증, 선천심장병, 백내장, 근시, 원시등 눈의 이상, 짧은 손가락, 일자로 가로지른 손금, 벌리고 주름진 입 등이 있습니다. 또한 면역체계가 약해 폐렴 등감염성 질병에 잘 걸리게 됩니다.

약 85%의 환자가 생후 1년까지생존하며 선천심장병과 감염증이 사망의 주요 요인입니다. 50% 정도는50세 이상의 수명을 보이는데 후기 사망률 증가는 조기노화현상과 관련이 있습니다. 다운증후군은인종, 종족, 경제적 환경 등에 관계없이 출생아 600명에서 800명 중 1명의빈도로 발생하며, 국내에서만 연간 600명 이상의 다운증후군아이들이 태어납니다.

남녀의 비는 약 1.15:1입니다. 산모의 연령이 높을수록 발생 빈도가 높아져, 45세 이상에서는 46명 당 1명의 비율로 나타납니다.한국에서는 산모의 전 연령에서 약 1/800의 빈도를 보이고, 25세 미만 산모에서 1/2100, 36세 이상에서 1/75, 46세 이상에서는 1/3의 빈도가 보고된 바 있습니다(김기복, 1982).

세포유전학적 핵형에 따라서 전형적인 ‘21번 삼염색체증, 감수분열성 비분리’, ‘21번 삼염색체증, 전위’, ‘21번 삼염색체증, 섞임증(유사분열성 비분리)’ 등 세 가지로 분류할 수 있습니다.

21번삼염색체증, 감수분열성 비분리)

세염색체성 다운증후군. 생식세포의 감수분열시 21번 염색체 한 쌍이 분리되지 않아서 21번 염색체가 한 개 더많은 3개로 되어 전체 염색체의 수가 46개가 아닌 47개가 되는 유형으로서, 다운증후군의 95%가 이 경우입니다. 전형적인 임상증상을 나타냅니다.

세염색체성 다운증후군의 90%는 어머니의 난자 감수분열 1기에서 발생한 21번 염색체의 비분리(nondisjunction)에 의해 일어나며, 5% 정도는 아버지의정자 감수분열 1기에서 일어납니다.

21번삼염색체증, 전위)

전위형 다운증후군(translocation Down syndrome). 다운증후군의 4%를 차지하며 염색체 수가 46개로 정상임에도 불구하고 21번 염색체의 긴팔(장완)이, 다른 끝겹매듭염색체(acrocentric chromosome)에융합(보통 14번과 21번)되는 로버트소니안전위(Robertsonian translocation)가일어난 경우입니다. 

즉 정상 21번 염색체가 두 개 있으면서 로버트소니안전위가 된 21번 염색체가 있을 경우, 결과적으로 21번이 세 개 존재하는 21세염색체성이 초래되며 임상양상은 전형적인세염색체성 다운증후군과 같습니다.

21번 긴팔끼리의 전위인t(21q;21q)에 의한 경우도 흔합니다. 발생기전에 있어 세염색체성과는 달리 산모의연령과는 무관하며 40%에서는 로버트소니안전위를 가진 보인자 부모로부터 유전됩니다.

21번삼염색체증, 섞임증(유사분열성 비분리) )

모자이크형 다운증후군. 다운증후군 환자의 약 1% 정도이며 수정 후 초기단계의 세포분열시 21번 염색체의 비분리나후기지연(anaphage lag)으로 인해 어떤 세포는 21번염색체가 3개가 되어 전체 47개인 염색체를 가지고 있고또 다른 세포는 정상적인 46개 세포를 가지고 있는 경우로, 정상세포와 21세염색체성을 갖는 세포가 모두 존재하는 유형입니다.

21세염색체성을 갖는 세포가 어느 부분에 있는가에 따라 넓은범위의 증상을 보입니다. 정상 세포가 많을수록 표현형은 정상에 가까우며, 특이한 임상증상과 지능장애가 경미합니다.

정상핵형 다운증후군)

다운증후군 환아에서 핵형이 정상인 경우가 있는데 이는 은폐된 전위(hiddentranslocation)에 기인한 것으로 21번 염색체의 일부분이 다른 염색체에 전위된것입니다. 또한 최근 문헌에서는 형광동소교잡법(fluorescentin-situ hybridization)으로 일반 염색체검사로는 찾기 어려운t(4;21)(q35;q22.1)의 염색체 결함이 발견된다는 보고가 있습니다.

다운증후군은 세포유전학적으로 3개 존재하는 21번 염색체의 형태에 따라서, 전형적인 세염색체성 다운증후군(21번 삼염색체증, 감수분열성 비분리), 전위형 다운증후군(21번 삼염색체증, 전위), 모자이크형 다운증후군(21번삼염색체증, 섞임증(유사분열성 비분리)) 등 세 가지로 분류할 수 있습니다. 임상증상은 세염색체성이나 전위형다운증후군에서 모두 비슷하나 모자이크형 다운증후군에서는 경미합니다.

신생아시기)

근력저하와 짧고 덧살이 많은 목을 보이는 것이 특징입니다.

1.성장과 영양

-수유곤란 : 소화기계기형, 심장기형과 작은 구강, 작은 콧구멍 등으로 인해 영아기에수유장애가 있고 이유식 중 고형식 시기를 지연시켜야 할 수 있습니다.

-저신장 : 영아기와사춘기에 두드러집니다.

-비만 : 환자의 1/3

2.중추신경계 

-정신지연 : 지능 20~85(평균지능 50) / 21q22.1~q22.2 사이의 DSCR1(Down syndrome critical region gene 1), 즉 RCAN1(regulator of calcineurin 1) 유전자가 다운증후군의 정신지연과 심장기형에 관련되는후보유전자(candidate gene)로 연구되고 있습니다.

-발작(5~10%) : 영아연축(infantile spasm)이 정상아의 8~10배로 생후 3~4개월에 손발이 뻣뻣해지고 머리를 앞으로 떨어뜨리는 발작이 있을 수 있습니다.

3.발달과 행동

-발달장애 : 2~4세경걷기 시작하고 4~6세경 언어사용 시작

-정신과적 문제 : 아이들의17.6%, 어른의 27.1%에서 관찰됩니다. 소아과 청소년에서 자폐, 주의력결핍과다활동장애, 행동장애 증가. 청소년기에서 성인기로 이행하는 동안 강박장애, 투레트장애, 우울증 등이 나타날 수 있습니다.

4.두개안면(머리와 얼굴) 기형

-머리의 크기가 작다(소두증, microcephaly)

-납작한 후두골(단두증, brachycephaly)

-둥글고 납작한 얼굴

-양쪽 눈 사이가 넓게 벌어져 있습니다(두눈먼거리증, hypertelorism)

-눈꼬리가 치켜 올라가 있습니다.

-윗눈꺼풀의 일부가 눈의 안쪽을 덮는 눈구석주름(내안각 주름, epicanthal folds)

-얼굴 중앙부 형성부전(midfacehypoplasia): 입천장(구개)의 높이, 길이, 깊이의 단축으로 인해서 혀 내밈, 구강호흡

-혀의 유두 비대 및 주름진 혀로 인해서 구취(halitosis) 발생

-안면근육긴장저하(hypotoniaof facial muscles) : 윗입술의 수동적 상승, 아랫입술의 수동적 외번(eversion) 발생. 혀 내미는 증상에 의해 더욱 악화되어 만성적인침흘림, 입술갈라짐, 구순염을 일으키고 이는 상기도 감염과치주염의 빈도를 더욱 증가시킵니다.

-넓고 낮은 코

-넓고 짧은 목의 덧살

5.치과적 문제

-유치는 보통 아이들보다 큰 경향을 보이나 영구치의 경우 상아질과에나멜질이 얇아서 작은 치아를 보이고 치주염의 빈도가 높습니다.

-작고 불규칙한 치아(부정교합) / 발치 지연(4~5세경 완성)

6.눈의 이상

-사시(strabismus): 44%

-눈떨림, 안진(nystagmus) : 안구가 지속적으로 움직이는 것, 좌우로 움직이는수평안진이 대부분, 자라면서 호전됨

-현성안진(20%) : 언제나안구가 흔들림

-잠복성안진(15%) : 한쪽눈을 가렸을 때 가리지 않은 눈이 흔들림

-굴절이상 : 원시, 근시, 난시

-눈물샘 장애에 의한 결막염

-눈꺼풀염증(안검염, blepharitis) : 33%

-백내장 : 50%(선천성백내장 3%)

-홍채반점(brushfield반점) : 인종 간의 차이는 없으나 백인종은 청록색 눈의 홍채의 외하방 1/3 부위에 회백색의 반점이 35~85%에서 보이는데 반해 암갈색눈에서는 볼 수 없습니다.

7.귀와 청력문제 : 66~89%에서 청력소실이 관찰됩니다. 이는 언어발달에 영향을 주게 됩니다.

-변형 귀 : 대체로작고 귓바퀴 부분이 접혀 있으며 약간 변형되어 있습니다.

-무증상 삼출 중이염 : 환자의 60%

-감각신경난청

-전도난청 : 잦은중이염 때문

8.선천심장병 : 약 40~50%에게서 선천심장병이발견됩니다. 나머지 45%의 환자도 가벼운 문제점을 가지고있습니다. 아이가 호흡기 감염에 잘 걸리고 오래 걷지 못하거나 평상시에도 숨을 거칠고 가쁘게 쉰다거나우유를 잘 빨지 못하고 힘들어하며 얼굴이 검푸른색으로 변하는 등 특별한 증상을 보이면 일단 심장 기형을 의심해야 하고 심장초음파가 좋은 검사입니다.

다운증후군 환자의 선천심장병을 발생 빈도순으로 보면 다음과 같습니다.

-심실중격결손(ventricularseptal defect) : 막양부 결손(perimenbranous type)

-심장내막융기결손(endocardialcushion defect)

-CRELD1 유전자의 돌연변이와 관련 있다는 최근 보고가 있음

-동맥관열림증(patentductus arteriosus)

-심방중격결손(atrialseptal defect) : 1차공 결손(ostium primum type)

-팔로사징(Fallot 4징)

9.소화기계 이상 : 약 12%의 환자에게서소화기계 기형이 발견됩니다. 생후 초기에 문제가 될 수 있는 것으로 변이 나오지 않거나 배가 부풀어있는 증상을 보이면 주의해야 합니다.

-십이지장폐쇄증(duodenalatresia) : 약 8%에서 발견되는 가장 흔한 소화기계 기형임

-윤상췌장

-항문막힘증(imperforateanus)

-결장이 지나치게 큼 : 선천큰결장증(Hirschprung disease)

-배꼽탈장

-위식도역류

10.호흡기계 이상

-원발 폐고혈압

-기도 폐쇄로 인한 수면 중 무호흡, 동맥혈저산소혈증, 뇌저산소증, 폐고혈압, 폐심장증, 심부전

-호흡기 감염 : 해부학적이상으로 인해 감염이 잦다.

11.면역계 이상

-세포면역 저하 : 다운증후군환자는 세균이나 바이러스로 인해 일어나는 감염증에 대한 면역성이 일반인에 비해 떨어져 있어 감염이 12배이상 많습니다.

-자가 면역성 질병의 발병빈도가 높음 : 셀리악병(celiac disease : 변비, 설사, 복부팽만, 성장저하, 체중감소의 증상), 당뇨, 갑상샘염, 원형탈모증(alopecia areata)

12.신장기형

13.생식기계 이상

-남성 : 작은 음경(microphallus) / 요도밑열림증(요도하열, hypospadias) : 외요도구가 정상인과는 달리 아랫면 뒤쪽에 위치 /잠복고환증(cryptorchidism) : 고환이 음낭 쪽으로 내려오지 않음

-여성 : 정상적인발달을 보입니다.

14.골격계 이상

-손은 작고 폭이 넓다.

-짧은손가락증(brachydactyly)

-원선(simianline)(50%) : 손금모양이 하나로 이어진 원숭이 손금

-단일 굴곡선(singlecrease)(20%) : 새끼손가락의 가운뎃마디가 없습니다.

-측만지증(clinodactyly): 새끼손가락이 안쪽으로 굽어져 있습니다.

-엄지와 둘째발가락 사이가 많이 벌어져 있습니다.

-목뼈탈구(경추탈구) :  충양돌기의 형성부전으로 첫 번째와두 번째 경추탈구가 일어나기 쉽습니다. 탈구가 되면 경수가 압박을 받아서 팔다리마비, 호흡마비가 생길 수 있습니다.

-후천성 엉덩이관절(고관절)탈구

15.혈액학적 이상

-백혈병 : 정상인의 18배, 1~10세에 그 위험이 증가합니다.

-급성림프모구성백혈병 : 정상인의 15배

-급성골수구성백혈병 : 정상인의 12배, M7형은 정상인의 500배. GATA1 유전자 이상과 관련

-만성골수성백혈병 : 드뭅니다.

-신생아기 이후에는 급성림프모구성백혈병이 많습니다.

-신생아에서 일과성골수증식증: 다운증후군 신생아의 10%. 선천백혈병과 감별이 어려울 때도 있으나 생후 4개월에 대부분 저절로 호전됩니다. 30% 정도는 3년 내에 급성골수구성백혈병의 M7형으로 진행됨

-신생아의 기타 혈액학적 이상: 저혈소판증, 호중성백혈구증가증, 적혈구증가증이나타날 수 있습니다.

-고형종양 : 백혈병과달리 고형종양은 일반인보다 낮은 빈도로 발병합니다.

-유방암 : 일반인발생률의 7%

-고형종양 중 배아세포종양(germcell tumors), 망막모세포종(retinoblastoma), 한선종(syringomata),췌장암, 뼈종양(골종양)의 빈도는 일반인보다 낮지 않습니다.

-대사이상

-갑상샘기능저하증

-고요산혈증

-당뇨병 : 당분을조절하는 내당기능이 약해서(인슐린저항성) 비만이 되기 쉽고당뇨병의 발병빈도가 높습니다.

-조기 노화 : 백내장, 알츠하이머병

16.피부이상

-지문 이상(ulnarloop)

-피부건조증(xerosis),국소 과각화증(hyperkeratosis), 흑색가시세포증(acanthosis nigricans), 아토피 피부염 등의 병변이 많이 나타납니다.

고령의 다운증후군 환자에서 많이 걸리는질병)

-백내장

-당뇨병

-후천성갑상샘질병

-고리중쇠뼈 불완전 탈구(atlanto-axialsubluxation) : 13~14%에서 발생. 1~2%만 치료 필요함

-백혈병

-간질

-알츠하이머병 : 일부에서 APP(amyloid precursor gene)의 이상. 평균 발병연령 51~54세(범위 38~70세)

-담낭질병

임상증상)

다운증후군 환자의 특징적인 외모와 임상증상을 통해 진단할 수 있습니다. 임상증상을 보고 95% 이상에서 다운증후군을 의심할 수 있으나 신생아에서,특히 모자이크 현상일 때는 확진이 어려울 수 있습니다. 이때는 세포유전학적 검사를 통한염색체 분석으로 확진할 수 있습니다. 방사선 촬영에서는 부비강이 없는 수가 흔히 있고 골연령은 정상이나중등도로 지연되어 있으며 비구(acetabular) 및 장골(iliac)의각도가 정상보다 작습니다.

생화학적 검사)

백혈구의 산(acid) 및 알칼리)alkaline) 포스타아제(phosphatase)와 혈청 세로토닌(serotonin)치, 그리고 적혈구의 6-인산포도당탈수소효소(glucose-6-phosphatedehydrogenase)가 상승되고, 초과산화물 불균등화 효소(superoxide dismutase(SOD)의 농도가 정상보다 1.5배이상 상승함을 볼 수 있습니다.

산전 진단)

35세 이상의 임산부에서 융모막 채취나 양수 천자를 통한 염색체분석을 합니다. 35세 이하에서는 산전 삼중검사(tripletest)로 선별검사합니다. 태아가 다운증후군인 경우는 임신부의 혈청 알파태아단백(alpha-fetoprotein) 농도가 낮고 비결합에스트리올(unconjugatedestriol)이 저하되며, 사람융모생식샘자극호르몬(humanchorionic gonadotropin)이 증가하는 경향을 보이므로 선별검사에서 다운증후군이 의심되면 세포유전학적 검사로 확진합니다.

다운증후군의 근본적인 특수치료법은 없습니다. 발생할 수 있는개별 증상에 대한 예방과 치료가 필요하며 이것을 위해 의학 전문가로 구성된 팀(유전학 전문의, 소아과 전문의, 심장 전문의, 혈액종양전문의, 안과 전문의, 신경과 전문의, 정형외과 전문의, 정신과 전문의,재활의학 전문의, 이비인후과 전문의, 치과 전문의등)의 협력이 필요합니다.

환아의 건강 유지를 위한 지침 )

-심장 검진 : 생후 6개월 이내 심초음파를 포함

-청력 검사 : 생후 8개월에 고실도(tympanogram)(매년)

-갑상샘기능검사 : 갑상샘저하증에대한 신생아 선별 검사와 주기적 T4, TSH 검사(매년)

-안과 검사 : 1세, 4세(혹은 생후 1개월, 1년, 2년에서 3년사이, 매 5년 이후)

-경부(목) 측면 방사선 검사 실시 : 신전과 굴곡시의 경부, 3세 이후

-정기 예방 접종 실시 등

성장과 영양개선)

수유를 개선시키기 위해 입안이나 코의 점액을 흡인해 주고 수유간격을 더 자주하는 것도 도움이 됩니다. 소화기계 기형은 정상인이 발병했을 때와 같이 치료합니다. 갑상샘저하증이나만성 장질환 같은 성장저해 질병에 대한 적절한 치료가 필요합니다. 저신장의 개선을 위해 성장호르몬 치료는추천하지 않으며 비만을 방지하기 위해 식이와 운동에 대한 교육이 필요합니다.

귀와 청력)

귀의 문제는 언어지연과 학습장애를 초래할 수 있기 때문에 조기에 철저하게 평가하고 치료해야 합니다.

선천심장병)

선천심장병의 예후가 환자의 수명과 밀접한 관련이 있습니다. 내과적치료 및 기형에 대한 외과적 교정을 통해 수명을 연장할 수 있습니다. 치과시술이나 수술을 받을 때는예방적 항생제가 필요합니다. 성인기에 승모판탈출증 및 역류의 위험이 있기 때문에 정기적인 심장초음파검사가 필요합니다.

감염)

면역성이 일반인에 비해 떨어져 있어서 감염이 잦고 중증으로 진행하기 쉬우며 완치가 힘듭니다. 그러나 명백한 면역결핍이 아니면 면역결핍검사를 시행하지 않습니다. 예방접종은일반인과 같은 스케줄대로 시행합니다. B형 간염 바이러스 보균자가 될 가능성이 일반인보다 더 높습니다. 심장 기형이 있을 때는 심장속막염(심내막염)의 예방적 조치가 필요합니다.

악성종양)

일반인에게 발병한 경우와 치료가 다르지 않습니다. 남성은 고환암의발생률이 높기 때문에 정기적인 검진이 중요합니다.

수면장애)

편도절제술과 아데노이드절제술 후 많은 환자들이 호전을 보입니다.

치과적 문제)

일년에 2회 치과검진이 필요하고 구강위생에 대한 철저하고 반복적인교육이 필요합니다. 부정교합에 대한 치열교정이 필요합니다.

발달지연이나 지능저하)

특수 교육이나 조기 훈련에 의해 어느 정도 교정이 가능합니다. 언어발달의 장애가 현저하므로 교육에 있어서 심리·언어학적 방향에 특히 중점을 둬야 합니다. 가정에서의 교육이 불가능할 때는 특수 교육 시설에 의뢰합니다.

유전상담)

대부분 두 번째 아이가 21번 염색체의 세염색체성이나 모자이크형다운증후군일 위험도는 1%입니다. 그러나 부모가 전위 염색체에대한 보인자일 때는 위험도가 더 높아집니다. 어머니가 보인자일 때10% 정도, 아버지가 보인자일 때 2% 정도의재발률을 나타냅니다.

출생한 두 아이가 연속적으로 다운증후군일 때는 다음 임신에서의 위험률은10~20%로 높아지는 것으로 알려져 있습니다. 부모 중 한 명이라도 t(21q;21q) 로버트소니안전위형 보인자일 때는 두 사람에게서 태어나는 자녀는 100%가 다운증후군이 됩니다.

따라서 전위형 다운증후군 환아의 부모는 반드시 염색체 분석을 해 보인자 여부를 확인해야 합니다. 다운증후군 여자가 임신할 때 21세염색체 태아일 위험성은 50%이지만 남자의 경우는 극히 낮습니다.