다발성골수종

1)발생부위

골수에서 주로 생기나 여러 장기에 형질세포 종양의 형태로 나타날 수도 있습니다. 뼈에 잘 침범해 척추의 통증이나 압박골절을 유발할 수 있습니다. 형질세포는 B림프구가 항원에 자극 받아 최종적으로 분화되는 세포로 혈액이나 조직 내에 존재하며, 체내에 침입한 바이러스나 세균 등에 대항해 싸우는 단백질(항체, 면역글로불린)을 생산, 저장, 분비합니다.

혈액 속의 형질세포는 B세포가 외부에서 들어온 침입자(항원)와 싸우기 위해 최종적으로 분화된 세포입니다. 이 형질세포와 골수에서는 각종 사이토카인이라는 단백을 분비해 우리 몸에 필요한 항체를 만들게 됩니다.

다발성골수종은 골수에서 항체를 생산하는 백혈구의 한 종류인 형질세포(plasmacell)가 비정상적으로 증식하는 혈액질병으로 특히 뼈를 침윤하는 것이 특징이고 면역장애, 조혈장애및 신장장애를 일으키는 치명적인 질병입니다.

2)관련통계

2010년에 발표된 한국중앙암등록본부 자료에 의하면 2008년에 우리나라에서는 연 평균 17만 8816건의 암이 발생되었습니다. 그 중 다발성골수종은 남녀를 합쳐서연 평균 893건으로 전체 암 발생의 0.5%로 21위를 차지했습니다. 인구 10만명당 발생률은 1.8건입니다. 남녀의 성비는 1.16:1로 남자에게 더 많이 발생했습니다.

발생건수는 남자가 연 평균 480건으로 남성의 암 중에서 17위를 차지했고, 여자는 연 평균413건으로 여성의 암 중에서 18위를 차지했습니다. 남녀를합쳐서 본 연령대별로는 60대가 35.5%로 가장 많고, 70대가 26.1%, 50대가22.1%의 순입니다. <보건복지부 중앙암등록본부2010년 12월 28일 발표자료>

위험요인)

다발성골수종의 발생 위험도를 증가시키는 위험요인은 거의 알려진 것이 없습니다. 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만 환경 요인으로 방사선이나 화학물질(중금속, 유기용매, 제초제, 살충제등)에 노출되는 것이 다발성골수종의 위험인자가 될 수 있습니다.DNA 고두배수체, c-myc RNA 과표현, N-ras돌연변이와 같은 염색체 이상이나 발암유전자에 의해 생기는 경우도 있습니다.

다발성골수종은 형질세포가 비정상적으로 증식해 이곳에서 분비되는 사이토카인(인터루킨-6, 인터루킨-1, 종양괴사인자 등)이너무 많이 분비되고 그 결과 뼈를 파괴하는 세포(osteoclast)를 자극해 뼈 조직을 파괴하게 됩니다. 뼈 조직이 파괴됨으로써 통증이 발생하고, 칼슘이 혈액으로 방출되어심한 고칼슘혈증으로 심각한 탈수, 의식저하, 심장 및 신장에피해를 주게 됩니다.

일반적 증상)

다발성골수종은 뼈의 용해성병변, 신부전, 빈혈, 반복되는 감염 등으로 인한 뼈 통증, 어지럼증 등의 여러 가지 임상증상을 나타냅니다. 그러나 임상증상이나타나기 전에 보통 일정기간의 무증상 기간이 선행되며 다발성골수종 환자의 20%는 증상 없이 우연히발견되기도 합니다. 고령층에서 설명할 수 없는 빈혈이나 신장 기능 이상, 뼈 통증, 병적 골절 등이 있으면 정밀 혈액검사를 받아야 합니다.

뼈의 통증과 고칼슘혈증)

다발성골수종 환자의 가장 흔한 증상은 주로 허리 통증이나 갈비뼈의 통증입니다. 이 통증은 파골세포(osteoclast)가 뼈 조직을 파괴해 생기는데안정 시에는 경미하지만 움직일 때는 통증이 심하고 아픈 부위가 이동하는 것이 특징입니다.

통증이 계속되면 병적 골절의 가능성도 염두에 둬야 합니다. 또뼈 조직이 파괴되어 칼슘이 혈액으로 과도하게 방출되면 심한 고칼슘혈증이 일어납니다. 칼슘 농도가 높아지면서심각한 탈수, 피로, 무력감, 입맛 떨어짐, 목마름(구갈), 의식 저하 등의 현상이 나타날 수 있고, 심장 및 신장에 피해를줄 수 있습니다.

신부전)

신부전은 다발성골수종의 흔한 합병증으로 원인은 다양하나, 벤스-존스(Bence Jones) 단백뇨가 원인이 될 때가 많습니다. 급성 및 만성의 신부전이 자주 나타나는데 그 주된 원인은 형질세포에서 분비하는 비정상적인 단백질인 M-단백(단클론성단백)이신장에 침착 되어 신장독성을 나타내기 때문입니다.

또한 고칼슘혈증도 신장 기능을 급격히 악화시키는 부수적인 요인으로 작용하게 됩니다. 신장 장애 여부는 향후 환자의 예후에 매우 중요해 이 병의 병기 설정에도A, B로 그 장애에 따라 구분합니다.

혈액계 이상증상(빈혈, 출혈성경향))

골수에 형질세포가 증가하면 상대적으로 정상 조혈세포가 억제되어 말초혈액에 빈혈이나 혈소판 감소 등이 나타납니다. 빈혈로 무력감, 피로를 호소하고 혈소판 감소로 코피가 날 수 있습니다. 또한 비정상적인 단백이 지혈 기능을 억제해 출혈 경향이 더 나타나게 됩니다.

감염)

비정상 형질세포의 증가로 정상 면역글로불린의 생성이 상대적으로 저하되어 폐렴이나 요로감염 등 세균 감염증이빈번하게 나타납니다.

진단)

2009년 국제 다발성골수종연구그룹(The International Myeloma Working Group, IMWG)

1.진단기준

예외사항을 제외하고 다음의 3가지 기준을 모두 충족해야 합니다.

1) 클론성 골수 형질세포 ≥10%

2) 혈청과/혹은소변 단클론단백 존재(진성 비분비성다발성골수종 제외)

3) 형질세포 증식으로 인한 장기 손상의 증거, 특히

a. 고칼슘혈증: 혈청 칼슘 ≥ 11.5mg/100ml 혹은

       b. 신부전: 혈청 크레아티닌 >1.73mmol/l

c. 빈혈: 정상색소성, 정상적혈구성 헤모글로빈 수치 > 2g/100ml 정상 이하거나 헤모글로빈 수치 <10g/100ml

       d. 골병변: 용해성병변, 심한뼈감소 혹은 병적 골절

다발성골수종의 진단은 골수 내 형질세포의 증가, 골용해 소견, 소변 혹은 혈액 내 단클론성단백(M-단백)이 발견되고 빈혈 및 신장 이상의 소견을 보이면 진단할 수 있습니다. 혈액검사로빈혈, 백혈구, 혈소판, 칼슘, 그리고 신장기능을 나타내는 혈청 크레아틴 수치를 확인합니다.

[1]골수 검사나 형질세포종 생검

비정상적인 형질세포가 증가된 것을 관찰할 수 있습니다. 세포질이풍부하고 핵이 한편으로 치우쳐 있는 세포들(A)이 관찰됩니다.

[2]말초혈액 도말검사

혈청에 비정상적 단백의 증가로 적혈구들이 줄지어 모인 것 같은 연전현상(Rouleaux,B)을 관찰할 수 있습니다.

[3]뼈의 엑스선(X-선) 검사

전신에 있는 병변의 장소와 수를 알 수 있습니다. 원형의 용해성병변이특징적으로 관찰됩니다.

*M-단백(monoclonal protein, 단클론성단백)분석

M-단백은 악성화한 형질세포에서 생산되는 비정상 단백질(면역글로불린)로 혈액 내에 쌓이거나 소변으로 배출됩니다. M-단백은 한 종류의 면역글로불린 중쇄와 한 종류의 경쇄로 구성됩니다. 중쇄에는면역글로불린G(IgG), 면역글로불린A(IgA), 면역글로불린M(IgM)이 있고 경쇄에는 카파, 람다가 있습니다. M-단백은 전기영동법(eletrophoresis)으로 정상 면역글로불린과구별이 가능합니다. 다발성골수종 환자의 98~99%에서 M-단백이 비정상적으로 증가되어 있습니다. 양성단클론감마글로불린병증(MGUS)은 혈청 내 M-단백 증가를 보이기는 하나 양이 많지 않으며, 임상적으로는 악성의 증거가 없는 병으로 대개는 치료가 필요하지 않으며, 약 25%에서 악성으로 전환되므로 경과를 관찰해야 하는 병입니다.

[4]양전자단층촬영(PET)

골수종의 침범 위치를 알 수 있습니다.

ㆍ다발성골수종의 감별진단 다발성골수종은 형질세포증식 질병으로 악성림프종,일차성전신아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 포엠스증후군등과 유사한 임상양상 및 검사 소견을 나타낼 수 있습니다.

ㆍ진행 단계 빈혈의 정도, 혈중 칼슘 수치, M-단백의 양, 뼈의 침범 정도 등에 따라서 병기를 1, 2, 3 기로 나누고, 다시 신장기능(혈청 크레아틴)의 정상 유무에 따라 세분화합니다. 병기를 나누는 것은 병기에 따라 예상되는 생존기간에 차이가 있기 때문입니다.

다발성골수종은 병기가 낮을 때는 진행이 빠르지 않으나 치료 방법의 많은 발전에도 불구하고 현재까지도 완치가어려운 질병입니다. 제1기의 골수종은 추적관찰만으로 충분하며병의 진행이 확실할 때 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 제2기, 제3기는 진단이 확정되면 가능한 한 빨리 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 본격적인 치료 전에 움직이기 힘든 정도의 통증, 고칼슘혈증, 신부전, 심한 골수 억제, 심한빈혈 등은 즉시 교정하고, 수분 섭취를 충분히 해 탈수를 방지합니다.

<치료방법>

항암화학요법)

항암화학요법은 가장 기본적인 치료이며 2, 3병기 환자에게 증상의완화에 도움이 될 뿐 아니라 수명 연장에도 도움을 줍니다. 다발성골수종을 진단받은 후 질병으로 인한증상이나 장기 손상의 증거가 있을 때 치료를 시작해야 합니다. 이러한 소견으로는 고칼슘혈증, 신부전, 빈혈, 골감소증, 골다공증, 골용해증 등을 포함하는 뼈 질병의 존재 등입니다.

전통적으로 전신 항암제로 멜팔란, 사이클로포스파마이드와 같은알킬화제와 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone)과같은 스테로이드를 병합해서 경구 복용하는 방법을 이용하고 있습니다. 또 빈크리스틴(vincristine), 아드리아마이신(adriamycin), 덱사메타손(dexamethasone)을 병합하는 VAD 요법이 주사제로 쓰이고있습니다.

그러나 최근에는 탈리도마이드나 벨케이드, 레날리도마이드 등의신약 항암제의 등장으로 증세를 완화하기 위한 병합요법으로서의 VAD의 역할이 줄어들고 있습니다. 탈리도마이드, 벨케이드, 레날리도마이드같은 약제들은 항암 효과가 높으면서 부작용이 적어 이식기법의 발전과 더불어 환자의 생존율 증가에 도움이 되고 있습니다.

자가조혈모세포이식)

항암화학요법에 이어 자신의 조혈모세포를 채집한 후 고용량의 항암제를 투여하고 다시 본인의 조혈모세포를 이식하는방법으로 65세 이하의 비교적 젊은 연령에서 사용해 왔습니다. 현재증세 완화 목적의 항암치료에 이은 고용량항암화학요법과 자가말초조혈모세포이식이 65세 이하의 환자에게추천하는 방법입니다.

이후 탈리도마이드, 레날리도마이드나 벨케이드 등의 약제를 이용한유지요법도 현재 추천하고 있습니다. 또한 초기 치료 이후에 완화 상태를 유지하다가 재발한 환자에게도다시 시행할 수 있습니다. 다발성골수종 환자의 자가조혈모세포이식과 항암화학요법 성적을 비교한 것으로이식 받은 환자의 장기 생존율이 높게 나타났습니다.

동종조혈모세포이식)

동종조혈모세포이식은 항암화학요법에 이어 자신이 아닌 다른 사람, 즉혈연이나 타인에게서 조직적합성항원(HLA)이 맞는 공여자를 찾아 조혈모세포를 공여받는 방법으로 이식전 항암화학요법(고용량요법)의 부작용 때문에 노령층이나 전신상태가좋지 않은 경우는 제한되어 왔습니다. 그러나 최근에는 미니 이식으로 환자군의 연령이 높은 다발성골수종에적합한 방법을 시도하고 있습니다. 미니 이식은 이식 전 항암요법의 강도는 줄이면서 공여자의 골수가 환자의골수와 서로 공존하면서 살 수 있을 정도로만 환자의 면역기능을 억제해 혼합 골수형태를 만든 후 적절한 시기에 공여자의 림프구를 주입해 공여자의조혈모세포가 완전히 자리잡도록 하는 방법입니다.

다발성골수종에서의 동종조혈모세포이식은 증세 완화 목적의 치료 이후에 바로 시행하거나, 자가조혈모세포이식 이후 잔존 암세포를 제거하는 목적으로 시행하거나, 재발한환자에게 구제요법으로 항암화학요법 이후에 시도하고 있습니다. 자가이식과 달리 감염이나 이식편대숙주병과같은 합병증 빈도가 높아 주로 고위험군의 자가이식 후 재발 상황 등에서 사용할 수 있고 종양의 재발을 막는 이식편대항골수종 효과가 자가이식보다우수합니다.

방사선치료)

증상 완화의 목적으로 많이 사용하는 방법으로 엑스선(X-선)이나 고에너지 방사선을 사용합니다. 뼈의 통증 치료에 효과가 좋아진통제의 사용을 줄일 수 있고, 통증으로 인한 운동 제한이 호전되어 뼈의 무기질 소실을 방지함으로써골병변의 진행을 방지할 수 있습니다.

다발성골수종의 뼈질병의 치료)

다발성골수종의 악성형질세포는 여러 물질들을 분비해 환자의 뼈에서 칼슘을 유리시켜 뼈를 약하게 하고 심하면골절을 일으킵니다. 이를 방지하고 치료하기 위해 비스포스포네이트 계열의 약제를 투여하는데 주로 파미드로네이트와졸레드로네이트 주사 약제가 사용됩니다. 이들 약제는 약 3~4주간격으로 투여하며 질병이 호전되면 수년간 사용 후 중지할 수 있습니다. 또한 칼슘과 비타민 D를 보충하면 도움이 됩니다.

불응성골수종의 치료)

상당기간 완화되었다가 재발한 환자는 초기 치료에 사용했던 약제로 다시 치료 효과를 볼 수 있습니다. 그러나 초기 치료에 실패한 환자 및 초기 치료 약제의 효과가 없는 재발 환자에게는 다른 치료 방법이 필요합니다. 고용량 덱사메타손 요법은 불응성 환자의 약 40%에서 효과를 보인다고보고되고 있으며 VAD복합화학요법은 재발 환자의 65%, 초기치료 실패 환자의 30% 정도에서 치료 효과가 있습니다. 자가골수요법은 재발 환자에게 시도할 수 있습니다. 탈리도마이드, 벨케이드, 레날리도마이드가 재발한 환자에게 단독요법 혹은 알킬화제 등의 다른 항암제와 병합요법으로 쓰이고 있습니다.

<치료의부작용>

항암화학요법이나 골수 이식 등의 치료과정에서 정상 세포들이 손상되어 여러 가지 합병증을 초래하게 됩니다.

항암화학요법의 부작용)

항암화학요법으로 인해 나타나는 부작용은 항암제의 종류에 따라 다르며, 같은항암제를 같은 용량으로 투여하더라도 환자에 따라 부작용의 정도가 다르게 나타날 수 있습니다. 일반적으로나타나는 부작용으로는 면역저하로 인한 감염, 빈혈, 출혈위험과 위창자관 기능 손상으로 인해 나타나는 입안의 통증, 구역질과 구토, 설사, 변비, 그리고모낭세포의 손상으로 인한 탈모 등이 있습니다. 이 밖에도 성기능의 장애, 피부의 반점, 손톱 모양의 변화 등이 있을 수 있습니다.

동종조혈모세포이식 후 부작용)

동종조혈모세포이식 후 부작용으로는 면역 반응의 일종인 이식편대숙주병이 나타날 수 있습니다. 급성이식편대숙주병은 이식 후 1~3개월 이내에 발병하며 기증자의골수 내 면역세포가 환자의 세포를 공격해 피부, 간, 위창자관등 여러 조직이나 장기에 영향을 주는 것입니다. 따라서 나타나는 증상은 피부발진·홍반·가려움증·황달 및간수치 이상, 메스꺼움·구토·복통이나 설사 등이 대표적입니다. 이 병을 예방하기 위해서는 적절한면역억제제를 투여해야 합니다.

방사선치료 부작용)

방사선치료 부작용은 방사선이 적용된 특정 부위나 범위, 조사된방사선의 양, 환자의 건강 상태에 따라 치료 후에 몇 주 내에 다양하게 나타날 수 있습니다. 방사선이 조사된 부위 피부의 발적, 색소 침착, 붓는 증세나 위창자관 장애, 비뇨기 장애, 생식기 장애, 탈모, 피로등의 증상을 경험할 수 있으나 이는 치료가 끝나면 회복될 수 있습니다.

재발 및 전이)

다발성골수종은 현재까지는 다양한 치료 방법으로도 완치가 어려운 질병입니다.대부분의 환자가 재발하기 때문에 재발 방지를 위한 조혈모세포이식 및 유도요법 이후 유지요법 등을 시도하고 있으며 재발한 경우에 조혈모세포이식을받지 않았던 환자는 조혈모세포이식을 시도해 볼 수 있고, 기존의 약제를 투여 받았던 환자는 약제를 최근출시되는 표적치료약제 등으로 전환해 치료해 볼 수 있습니다.

물질 노출 삼가)

정확한 원인은 밝혀지지 않았기 때문에 예방이 어렵지만 위험인자가 될 수 있는 물질을 피하는 것이 도움이될 수 있습니다. 아주 적은 양이라도 방사선, 중금속 유기용제, 제초제, 살충제 등에 대한 노출되지 않도록 합니다. 정확한 원인이 밝혀지지 않았기 때문에 예방이 어렵지만 위험인자가 될 수 있는 물질을 피하는 것은 도움이 될수 있습니다. 아주 적은 양이라도 방사선, 중금속 유기용제, 제초제, 살충제 등에 대한 노출되지 않도록 합니다.

조기 검진)

건강 검진 시에 혈청 글로불린 수치가 상승한 환자들의 일부에서 정밀검사를 통해 다발성골수종 세포에서 만드는비정상적인 M-단백을 발견할 수 있습니다. 신장기능이 나쁘거나고칼슘혈증, 빈혈, 골다공증 등 뼈에 이상이 발견되는 환자들중에서도 드물게 다발성골수종 진단을 받을 수도 있습니다.