정의
혈우병((血友病, Hemophilia)은잘 알려진 바와 같이 피가 멎지 않는 질환입니다. 역사적으로 혈우병은 서기 5세기경 바빌로니안 탈무드에 처음으로 기록되었습니다. 탈무드에 따르면서기 2세기 경의 유대인 랍비였던 레베(Rebbe)는 여인의첫째, 둘째 아들이 할례를 받다가 죽게 되면 셋째 아들은 할례를 받지 말도록 하였습니다. 혈우병이란 병명 자체는 1828년 독일인 의사 숀라인(Sh˝onlein)에 의해 붙여지게 되었습니다.
혈우병이 국제적으로 널리 알려지게 된 것은 영국의 빅토리아 여왕(A.D.1819-1901)의 비극 때문이었습니다. 빅토리아 여왕은 ‘해가 지지 않는’ 대영제국의 최전성기를 이룩했던 여왕이었습니다. 그러나 여왕의 네 아들 중 1명은 혈우병으로 사망했고, 딸들은 영국, 스페인, 독일, 러시아 왕가에 혈우병을 퍼뜨렸습니다. 결국 그들의 자손에서 4 세대 만에 11명의 혈우병 환자와 6명의 보인자 여성이 태어났으며, 그 중 7명이 사망하였습니다. 1960년대 초까지 혈우병 환자의 평균 수명은약 25세 정도에 불과하였습니다. 대부분의 환자들이 30살이 되기 전에 뇌출혈 등의 합병증으로 사망하였습니다.
그러나 현재는 HIV에 감염되지 않은 혈우병 환자들의 평균 수명은일반인들과 별반 다르지 않습니다. 이렇게 혈우병 환자들의 수명이 정상화 된 것에는 혈액응고인자 제제의발견과 그것의 대량생산이 가능하게 되었기 때문입니다. 오늘날 혈우병의 종류는 다양해서 고전적 혈우병으로불리는 혈우병A (VIII인자 부족), 혈우병B (IX인자 부족, ‘크리스마스 병’으로알려짐), 혈우병C (XI인자 부족), 부혈우병(parahemophilia, V인자 부족), 가성 혈우병(pseudohemophilia) 혹은 폰빌레브란드병(von Willebrand disease, von Willebrand factor 부족)이 있어 총 5개의 혈우병 종류가 있습니다.
혈우병A의 발생빈도는 정상출생 남아 5,000명에서 10,000명당 1명으로발생하는 것으로 보고되고 있으며, 혈우병B 환자는 이것의약 1/5정도로 보고되고 있습니다. 가성 혈우병의 경우 혈우병A와 비슷한 빈도로 알려져 있습니다. 전 세계적으로 약 60만 명의 혈우병 환자가 있을 것으로 추산되고 있으며 전체 혈우병 환자의12% 정도가 혈우병B 환자입니다. 우리나라의경우 2007년 현재 한국혈우재단에 등록된 환자는 혈우병A 1,456명, 혈우병B 309명, 가성혈우병 92명, 혈우병C11명, 부혈우병 2명입니다. 70%의 혈우병 환자는 가족력이 있는 것으로 알려져 있으며, 30%의환자는 돌연변이로 발생합니다. 우리나라의 경우 혈우병A와혈우병B 환자의 50%에서 가족력이 있었습니다.
혈우병은 응고인자의 결핍의 정도에 따라 중증(severe), 중등증(moderate), 경증(mild)로 구별됩니다. 2007년 한국혈우재단에 등록된 환자 중에서 중증 환자는 63.6%, 중등증환자는 21.6%, 경증 환자는10.6%로 중증 환자가 가장수가 많습니다.
원인
1.지혈의 기전
혈우병의 증상, 즉 지혈이 안 되는 이유를 이해하기 위해서는지혈의 기전을 이해해야 합니다. 지혈 체계(hemostaticsystem)은 크게 혈 관계(vascular compartment), 혈소판(platelets) 그리고 혈장 응고계(plasma coagulationsystem)의 3가지로 구성되어 있습니다. 이세 가지 지혈체계는 서로 유기적으로 작용해 어느 한 가지라도 이상이 생길 때에는 지혈체계 이상을 가져옵니다. 혈관은우리가 피를 흘리게 되면 자연히 수축이 일어나서 출혈이 일어난 혈관의 부위를 좁게 만듭니다. 한편 혈소판은지혈에 있어 혈관과 혈장 응고 양쪽에 모두 관여하고, 혈장 응고계에는13가지 단백질이 서로 상호작용하여 지혈을 하도록 합니다.
혈장 응고계의 지혈 기전은 전통적으로 내인성 경로(intrinsicpathway), 외인성 경로(extrinsic pathway), 공통경로(common pathway)로 구성된 폭포수 이론으로 설명되어 왔습니다. 내인성경로(intrinsic pathway)는 활성화된 XII인자(FXIIa)의 작용을 시발로 하여 아래 그림과 같이 차례로 인자를 활성화하여 트롬빈(thrombin, 응고 인자의 한 종류)을 만듭니다. 외인성 경로(extrinsic pathway)는 VII인자의 활성화를 통해 마찬가지로 트롬빈을 만들게 됩니다. 이렇게만들어진 트롬빈이 섬유소원(fibrinogen)에 작용하여 섬유소 중합체(polymer)를 형성하고, 여기에Ⅷ 인자가 작용하여 단단한 섬유소를 형성하여 혈액응고가 일어나게 되는 것입니다.
혈우병A는 위의 경로에서 Ⅷ 인자가부족하여 생기는 병이고, 혈우병B는 Ⅸ 인자가 부족하여 트롬빈을 형성하지 못하여 결국 지혈이 이루어지지 않는 병입니다. 혈우병 환자는 관절과 골격근에서 자연적인 출혈이 많이 발생하는데, 그이유는 관절과 골격근 부위가 조직인자(tissue factor antigen)와 활동도(activity)가 낮은 곳이기 때문입니다. 이런 위치에서는 조직인자(tissue factor)와 VIIa(VII activated, 활성화형태의 VII 인자)의 농도가 낮아 X인자의 직접적인 활성화가 지혈을 유도할 만큼 충분하지 못하게 됩니다. 2. 응고인자부족의 원인 (유전자 결함)
혈우병은 유전자의 결함에 의해 Ⅷ 인자 등의 단백질이 충분히생산되지 않아서 생기는 유전질환입니다. 특히 혈우병A, 혈우병B는 성염색체인 X염색체의 유전자 결함으로 발생하기 때문에, 모계 유전질환으로 알려져 있습니다. 그러나 전 세계적으로 보고된바에 따르면 70%의 혈우병 환자만이 가족력을 가지고 있으며, 30%는가족력 없이 돌연변이로 생긴 것입니다. 우리나라에서는 혈우병A, 혈우병B 환자의 50%에서 가족력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
1)Ⅷ 인자
Ⅷ 인자는 F8이라는 유전자의 발현에 따라 만들어지는 단백질입니다. 이 F8 유전자는 X염색체에존재합니다. F8 유전자는 X염색체의 0.12% 밖에 되지 않지만 길이가 186kb나 되는 거대한 유전자입니다. 이 Ⅷ 인자는 간세포 혹은 혈관내피세포, 동굴모양내피세포, 콩팥에서 만들어지는 것으로 알려져 있으며 혈액내에 미량으로 존재하지만 혈액 밖에는 1.5 배의 양이 저장되어 있습니다. Ⅷ 인자는 혈액 속에서 폰빌레브란트 인자(von Willebrandfactor)와 결합하여 응고 효과를 냅니다. F8 유전자에 결함이 있게 되면 정상적인 Ⅷ 인자가 만들어지지 않고 혈우병이 생깁니다. 중증 혈우병A의 경우, 역위형태의 유전자 변형이 약 50%에서 발견되고, 이어 결손형태의 유전자 변형이 많습니다. 중등증, 경증 혈우병A 환자의경우 점돌연변이 형태의 유전자 변형이 가장 흔합니다.
2)IX인자
IX인자는 F9이라는유전자의 발현에 따라 만들어지는 단백질로 간세포에서 생산됩니다. F9 유전자는 X염색체에 위치한 길이 33kb의 유전자입니다. IX인자는 분자량은 VIII인자의 약 1/5에 불과할 정도로 작은 단백질입니다. 그러나 IX인자의 혈액 내 농도는 5μg/mL로 VIII인자에 비해 50배가량 많습니다. 또한 혈액 밖에는 혈액 내보다 2~3배에 달하는 IX인자가 존재합니다. F9 유전자의 변형은 F8과는 다르게 과오돌연변이가 가장 흔하며, 역위나 결손과 같은 유전자변형은 드문 것으로 보고되고 있습니다.
3)특정부위(관절, 근육) 출혈의 원인
혈우병 환자는 관절과 골격근에서 자연적인 출혈이 많이 발생하는데, 그이유는 관절과 골격근에 조직인자가 적기 때문입니다. 인체는 관절과 근육에 미세한 출혈이 자주 일어나는데일반인들은 이것이 효과적으로 빨리 지혈이 되지만, 혈우병 환자들은 지혈이 잘 되지 않아 문제가 되는것입니다. 지혈이 되지 않은 혈액은 관절이나 근육 안에서 용혈이 되면서 이차적인 손상을 일으키고, 이로 인해 더욱 쉽게 출혈이 일어나게 됩니다. 관절에서도 상지 쪽보다체중부하나 운동량이 많은 하지가 문제가 됩니다. 출혈은 주로 관절을 싸고 있는 활액막이라는 곳에서 일어나는데, 무릎 관절, 발목 관절, 팔꿈치관절의 활액막은 겹주름이 잡힌 구조여서 기계적인 충격이나 손상에 좀 더 취약합니다. 반면 고관절, 어깨관절 등은 옷소매 같은(sleeve 구조)여서 그나마 나은 편입니다.
증상
중증 혈우병 환자의 경우 심하면 생후 1일 째부터 증상이 나타나게됩니다. 예를 들어 자연분만을 한 아기의 머리에 혈종(핏덩어리가뭉쳐진 것)이 크게 생기거나, 혹은 첫 울음을 유도하기 위해문지른 등에 혈종이 생기기도 합니다. 또한 탯줄을 끊은 곳에서 출혈이 멈추지 않기도 하고, 예방접종이나 혈관 주사를 맞은 곳이 붓기도 합니다. 젖병을 빨다가입안에 출혈이 생기기도 합니다. 생후 1세 이전에 가장 흔히나타나는 증상은 기어 다니는 곳에 생기는 멍(피하 혈종)이며가장 위험한 출혈은 뇌출혈입니다. 뇌출혈의 전형적인 증상, 구토, 기면, 경련 등의 증상이 나타나면 상당히 출혈이 진행된 경우가 많아서초기 진단이 중요합니다. 그러나 뇌출혈의 위험성에 대한 사전 정보가 없으면 실제로 이것을 조기에 알아채기는매우 어렵습니다. 그러므로 환아가 평소에도 사소한 출혈 소견이 있으면 미리 가까운 병의원을 찾아 출혈경향에 대한 진료를 받으시는 것이 중요합니다.
환아가 서고 걷기 시작하면서 혈우병의 전형적인 출혈 증상이 나타나기 시작합니다. 즉 관절 및 근육 출혈이 시작되는 것입니다. 걷다가 방바닥에 주저앉아서엉덩이에 혈종이 크게 잡히는 것이 흔히 관찰됩니다. 또한 아이가 잘 걷지 않으려 하고 계속 울기만 할때에는 반드시 무릎 관절과 발목 관절 등에 대한 검사를 받아야 합니다. 이 경우 관절에 출혈이 있을수 있는데, 관절 출혈이 있으면 해당 관절이 붓고 따뜻하며, 그관절을 펴거나 구부릴 때 아이가 저항하면서 웁니다. 유아기의 환자들은 코피를 자주 흘리게 됩니다. 한번 출혈이 되면 부모님이 겁이 날 정도로 코피가 멈추지 않기도 합니다. 또한병원에서 편도선 제거술을 하기 위해 수술 전 검사를 하다가 혈우병이 진단되는 경우도 흔합니다.
대개는 환자가 나이를 먹어감에 따라 스스로 출혈 여부를 알게 되는 경우가 많습니다. 제일 흔한 증상은 출혈 부위의 통증 및 운동제한입니다. 출혈이 약할때에는 단순히 통증만 있다가 출혈이 심해짐에 따라 운동제한과 부종이 나타나기 시작합니다. 많은 환자들이자신만의 고유한 출혈의 전구증상을 알고 있습니다. 출혈의 빈도는 일반적으로 중증 환자의 경우 주 1회, 중등증 환자의 경우 월 1회, 경증 환자의 경우 년 1회의 출혈을 겪게 됩니다. 우리나라의 경우 중증 환자는 월 3-4회, 중등증 환자와 경증 환자는 월 1회 미만이 가장 많았습니다.
진단
1.출혈 경향의 진단
지혈체계의 선별검사로 이용되었던 검사 방법들은 출혈시간(bleedingtime)검사, 프로트롬빈시간(prothrombintime)검사, 활성부분프로트롬빈시간검사(activatedpartial prothrombin time)검사 등이 있습니다.
이중에 aPTT 검사는VIII, IX, X, XI, XII 인자, 칼리크레인(kallikrein),고분자중량키니노겐(high molecular weight kininogen)등이 관여하는내인성 경로와 공통경로를 평가합니다. 혈우병 환자에서는 이 aPTT 검사값이 정상치보다 증가하게 됩니다. aPTT 검사값의 증가가 확인이 되면 각 인자에 대한 정밀검사를 시작합니다. aPTT 검사 값의 정상치는 대상자의 나이, 혈액형, 시약, 기기의 종류에 따라 정상 값의 편차가 있기 때문에 전문적인의료진의 진료가 필수적입니다. VIII 인자의 경우 신생아기에 이미 성인치를 가지고 태어나기 때문에혈우병A는 (VIII 인자 부족) 신생아기에 진단을 할 수 있습니다. 또한 IX 인자를 제외한 모든 응고인자들은 대부분 생후 6개월이 되면 성인과같이 안정화가 되므로 혈우병C (XI 인자 부족), 부혈우병(parahemophilia, V 인자 부족), 가성 혈우병(pseudohemophilia 혹은 von Willebrand disease,von Willebrand factor 부족)는 이때부터 진단이 가능합니다.
반면에 IX 인자는 출생 시 성인의 약 40% 정도에 불과하고 20세까지 계속 증가할 수 있습니다. 따라서 경증 혹은 중등증 혈우병B는 영아기에 진단하기 어렵습니다. 환자에게서 채혈된 혈액은 채취된 지 4시간 안에 원심 분리하여 혈장으로만든 후 냉동보관해야 하는데, -20℃에서는 2주, -70℃에서는 6개월간 보관이 가능합니다. 그러나 특히 VIII 인자의 경우에는 온도, 물리적 충격에 매우 취약한 단백질이므로 검사는 되도록 신속하고 신중하게 시행하는 것이 바람직합니다. 만약 aPTT 값이 연장되어 있고,혈우병의 증세를 보이면 추가적으로 FVIII:C와FIX:C같은 물질을 측정하게 됩니다. 이때 VIII 인자, IX 인자의 활성도가 30% 이하로 감소된 경우 흔히 aPTT의 값이 정상치보다 연장된 소견을 보이게 됩니다. VIII 인자의활성도와 IX인자의 활성도는 각각 FVIII:C와 FIX:C로 표시합니다. FVIII:C와 FIX:C의 정상치는 50%-200% 범위입니다. 인자 활성도가 1% 이하인 경우를 중증(severe), 1-5%를 중등증(moderate), 5-30%를경증(mild), 30-50%를 아정상(subnormal)이라고칭합니다. 30-50%를 아정상이라고 칭하는 이유는 별다른 임상 증상이 없는 사람을 혈우병 환자라 칭함으로써삶의 질을 떨어뜨릴 염려가 있기 때문입니다.
면역학적 방법으로 VIII 인자를 측정하면 어떤 혈우병A 환자는 FVIII:C가FVIII:C보다 높게 나타납니다. 혈우병A 환자의약 5% 정도가 이런 환자들인데, 이들을 CRM(Cross Reactive Material)(+) 환자라고 합니다.CRM(+) 표현형 혈우병 환자는 CRM(-) 표현형 환자에 비해 출혈 빈도나 강도가 덜합니다. 즉 중증 혈우병 환자임에도 불구하고 출혈이 잘 되지 않을 수 있는 것입니다.
2.보인자의 진단
혈우병A와 B는 둘다 X염색체 열성 유전입니다. 이중 70%의 환자에게 가족력이 있으며, 30%의 환자는 가족력이 없이(sporadic) 돌연변이로 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 절대보인자는 가족력이 있으며 한 명의 혈우병 아들을 낳은 여성, 두 명 이상의 혈우병 아들을 낳은 여성, 혹은 혈우병 부친을 둔 모든 여성입니다. 잠재 보인자는 가족력은없으나 한 명의 혈우병 아들을 낳은 여성, 혹은 보인자로 밝혀진 여성의 딸입니다. 보인자 여성의 50%는 정상적인 인자 활성도를 보이고 또한 인자활성도는 30% 미만이 되어야 증상이 나타나므로, 인자 활성도나임상증상만을 가지고 보인자 여부를 판단할 수는 없습니다.
일반적으로 증상을 보이는 증상 보인자는 전체 보인자의 10-15%에불과합니다. 이들의 주된 증상은 멍, 월경과다, 잦은 코피 등입니다. 한편 여성 혈우병(female hemophilia)은 증상 보인자와 달리 FVIII:C가낮을 뿐 아니라 출혈의 양상이 혈우병성 출혈, 즉 관절과 근육 출혈을 보이는 환자를 말합니다. 대부분의 여성 혈우병 환자들은 치명적 유전자를 가지게 되어 태중에서 유산되는 경우가 많습니다. 하지만 몇몇 여성 혈우병 환자들이 생존하여 보고되고 있습니다. 우리나라에도 3명의 여성 혈우병A 환자가 있습니다.
여성 혈우병의 원인들은 보인자 여성이 가진 2개의 X 염색체 중에서 결함이 없는 X염색체가 극도로 라이온화된 경우나터너 증후군을 가진 여성 보인자, 혈우병 남자와 보인자 여성이 결혼한 경우, 혈우병A 보인자인 여성이 폰빌레브란트병에 이환한 경우 등입니다. 보인자 여성을 제대로 진단하기 위해서는 응고검사와 더불어 유전자 검사를 시행해야 합니다. 유전자 검사에는 간접진단법으로 불리는 제한효소 단편길이 다형성(RFLP)을이용한 유전자의 연관분석(linkage analysis)과 DNA 서열분석을이용한 직접진단법이 있습니다. 두 가지 방법 모두 혈액을 이용하여 실시합니다. 연관분석은 유전자재조합에 따른 오진율이 1-5% 정도이며, 필요시 가족이 모두 함께 검사를 받아야 하는 단점이 있습니다. DNA 서열분석을이용한 직접진단법은 99.5%이상 정확히 진단 내릴 수 있고, 환자와검사를 원하는 사람만 있으면 된다는 장점이 있습니다.
그러나 F8이나 F9 유전자전장에 걸친 염기서열 분석은 시간과 비용을 많이 소모합니다. 그래서 여러 연구자들은 먼저 유전자 결함이의심되는 부위를 선별검사로 가려내고, 그 부위에 대해서만 염기서열 분석을 하기도 합니다. 이때 쓰이는 선별검사로는 SSCP(Single StrandConfirmation Analysis), CSGE(Confirmation Sensitive Gel Electrophoresis),dHPLC(denaturing High Performance Liquid Chromatography) 등이 있습니다.
3.산전 진단
산전 진단은 보인자 여성이 임신했을 경우 태중의 아기가 남자인지 여자인지,남자이면 혈우병 환자인지 아닌지, 여자이면 보인자인지 아닌지를 알기 위한 검사입니다. 태아의 유전자를 얻는 방법은 크게 융모막검사, 양수천자, 제대혈 채취 등이 있습니다. 융모막 검사는 임신 10주에, 양수천자는 15주에, 제대혈 천자는 20주에 시행할 수 있습니다. 이중에 융모막 검사가 가장 빠른 시기에 시행 가능하고, 획득되는 DNA 양이 많기 때문에 선호됩니다. 그러나 이 방법은 태아를 유산시킬위험성이 3%에 이르기 때문에, 어떤 병원들은 융모막 검사를시행하지 않고, 양수검사를 통해 산전 진단을 시행하고 있습니다.
치료
불행히도 혈우병의 근본적인 치료법은 현재까지는 없는 상태입니다. 혈우병은단일 유전자 질환으로 유전자 치료의 좋은 후보가 될 수 있지만, 현재까지 시행했던 임상연구들은 수개월간의효과만 입증되었습니다. 말기 간 경변이나 혹은 간암을 앓는 혈우병 환자들에게 간 이식을 시행하여 혈우병을완치한 보고가 전 세계적으로 20여건이 있습니다. 그러나간이식 수술 자체의 복잡성, 이식 후 따르는 부작용 및 삶의 질 저하 등을 고려할 때 혈우병의 완치만을위해 간이식을 고려하고 있지 않습니다. 1970년 초반에 일본에서는 먹는 응고인자를 개발하려고 하였습니다. 하지만 응고인자는 기본적으로 단백질이어서 장내에서 흡수가 되기 전에 이미 소화가 되어 버려 응고인자로서의 활성을기대할 수 없었습니다.
현재 혈우병의 주된 치료방법은 응고인자 보충요법(replacementtherapy)입니다. 응고인자는 혈장유래 응고인자와 유전자재조합 응고인자가 있습니다. 혈장유래 응고인자는 3,000명 정도의 일반인 혈장에서 필요한 응고인자를뽑아내서 만든 약제입니다. 유전자재조합 응고인자는 F8 혹은 F9 유전자를 vector라는 매개체를 이용하여 유전자재조합 기술로만드는 것입니다. 혈장유래 응고인자는 천연의 것이라 응고인자에 대한 항체가 덜 생기는 반면 바이러스등의 감염 우려가 있다고 알려져 있습니다. 유전자재조합 응고인자는 감염의 우려는 적은 대신 항체 발생의위험성이 크다고 알려져 있습니다.
세계혈우연맹의 공식적인 입장은 두 가지 종류의 응고인자 제제 모두 안전하다는 것입니다. 혈장유래 VIII 인자든지 유전자재조합 VIII 인자든지 상관없이 VIII 인자를 환자 체중 1kg당 1U의 용량을 투여하게 되면 환자의 응고인자 활성도는 대략 30분 내에 2%가 상승합니다. 만약어떤 환자의 응고인자 활성도를 50%로 올리고 싶다면 환자의 체중(kg)×25U하면 투여 용량이 되는 것입니다. 혈장유래 IX 인자의경우는 체중 1kg당 1U를 투여하면 1% 활성도가 증가하게 됩니다. 반면 유전자재조합 IX 인자의 경우는 15세 이상 성인은 0.8%, 15세 미만 아동은 0.7%가 상승하게 됩니다. 응고인자는 정맥주사를 통해 공급하게 되는데, 인자를 공급하는 방식은출혈이 있을 때만 투여하는 ‘필요시 보충요법’(on-demand)과주기적으로 인자를 보충하여 자연적인 출혈을 막기 위한 ‘유지요법’(maintenancetherapy)이 있습니다.
‘필요시 보충요법’의 경우 출혈 부위와 정도에 따라, 응고인자에의 접근성에 따라 권장 투여량이 다릅니다. 관절 출혈의경우 출혈이 시작된 지 3시간 내에 응고인자를 투여하게 되면 80%의출혈이 단 1번의 투여로 지혈이 되게 됩니다. 그러므로 출혈시에는 되도록 신속히 응고인자를 정맥 주사하는 것이 필수적입니다. ‘유지요법’이란 주기적으로 응고인자를 투여하여 인자활성도의 기저치를 1% 이상 (혈우병성 관절병증이 있는 경우 3%)으로 유지하여 자연출혈을 예방하는것입니다.
이렇게 하면 중증 혈우병 환자를 인위적으로 중등증 환자로 만들 수 있기 때문에 출혈 빈도를 낮추게 됩니다. 혈우병A 환자에 대한 ‘유지요법’은 1958년에, 혈우병B에 대해서는 1972년에 스웨덴에서 가장 먼저 시작되었습니다. 세계보건기구(WHO)와 세계혈우연맹(WFH)은 1995년에 유지요법을 중증 혈우병 환자를 위한 합리적치료법으로 권장하게 되었습니다. 그러나 한편 응고인자 활성도가150% 이상이 되면 약 25%의 환자에서 정맥 혈전증이 발생할 수 있습니다.
합병증
1.혈우병성 관절병증(Hemophilic arthropathy)
혈우병성 관절병증은 혈우병의 대표적인 합병증입니다. 혈관 밖으로나온 피는 관절 안에 고였다가 서서히 용혈이 되는데, 이때 용혈되는 피에서 염증을 일으키는 물질들이나와서 뼈를 파괴하게 됩니다. 특히 초기에는 활액막에 염증을 일으키는데, 염증이 생긴 활액막은 증식되고 손상에 약해져서 쉽게 재출혈을 일으키게 됩니다.때문에 혈우병 환자의 활액막염은 즉시 치료되어야 합니다. 또 활액막염이 없다하더라도 일반혈액농도의 50% 정도의 혈액에 4일만 관절이 노출되어도연골의 합성이 감소하고 파괴가 증가됩니다.
이 때문에 혈우병 치료자들은 심한 관절출혈의 경우에는 관절에서 직접 피를 뽑아내는 시술받게 됩니다. 대개 어린 시절에는 뼈에 눈에 띄는 차이가 없을지라도 보통 15-25세사이에는 혈우병성 관절병증이 뚜렷해집니다. 그러기 때문에 혈우병 환자는 평균 50년간 혈우병성 관절병증으로 고통을 당하게 되는 것입니다. 우리나라의경우 혈우병 중증 환자의 약 70%가, 중등증 환자의 약 40%가 혈우병성 관절병증에 이환되어 있습니다.
2.항체(Inhibitor)의 생성
응고인자를 투여하면 일부 혈우병 환자는 이것을 내 몸의 성분이 아닌 것으로 인식하여 응고인자를 파괴하는항체를 만들어 내게 됩니다. 치료 목적으로 투여한 응고인자가 항체에게 파괴되면 목적을 달성할 수 없습니다. 이러한 항체는 단 한번의 투여에 대해서도 만들어질 수 있지만, 가장많이 생기는 시기는 4번 정도 투여를 했을 때입니다.
항체가 만들어진 혈우병 환자의 98%는 50번 투여하기 전에 항체를 만들어 냅니다. 중증 혈우병A 환자의 경우 항체 발생율은 15-50%(평균 30%)에 이릅니다. 경증/중등증혈우병A의 3-13%에서 항체가 발생합니다. 중증 혈우병B 환자는 혈우병A에비해 훨씬 적은 3.9%에서 항체가 발생합니다. 환자의 연령으로는대부분 만 20세 이전에 응고인자에 대한 항체가 발생합니다. 그러기때문에 응고인자를 맞았는데도 지혈이 안 되는 느낌이 드는 경우에는 즉시 항체검사를 시행해야 합니다. 또응고인자 투여 후에는 일정한 주기로 항체검사를 시행하는 것이 좋습니다.
널리 쓰이는 항체검사는 베데스다분석(Bethesda Assay)입니다. 이 검사는 항체의 중화능력(neutralizing activity)을이용하여 항체를 측정합니다. 37℃ 수조에서 2시간(혈우병 A) 혹은10분(혈우병B) 혈장을 배양한 후 대조군 혈장의 50%까지 응고인자 활성도를 낮추는 항체의 양을 측정합니다. 베데스다분석상 항체가가 5BU/mL 이상인 환자를 고항체 환자라고 칭하고, 그이하를 저항체 환자라 칭합니다. 저항체 환자에게는 출혈 시에 먼저 응고인자를 대량으로 투여하는 ‘대량요법’을 시행합니다.
그러나 고항체 환자에게는 항체를 우회해서 지혈을 유도하는 우회제제(bypassingagent)를 투여하게 됩니다. 우회제제(bypassingagent)는 항체의 주된 표적이 되는 VIII 인자 및IX 인자를 우회하여 지혈이 되도록 유도합니다. 응고인자 제제는 고가의 의약품이지만 특히이 우회제제는 매우 비싸서 항체 환자의 치료에는 많은 경제적 부담이 따르게 됩니다. 그럼에도 불구하고항체 환자에서의 우회제제의 지혈효과는 비항체 혈우병 환자에서의 응고인자 지혈효과 보다 약 20% 정도떨어집니다. 따라서 응고인자에 대한 항체를 영구적으로 없애고 VIII인자나 IX 인자로 지혈을 유도하는 것이 훨씬 효과적이며 경제적입니다. 이러한 치료를 면역관용요법(Immune Tolerance InductionTherapy)이라고 하며, 그 성공률은 70-80%로알려져 있습니다.
3.감염
1980년대에 미국과 유럽에서HIV와 HCV에 감염된 많은 혈우병 환자들이 발견되었습니다. 대부분의 환자는 혈장유래 응고인자를 투여하고 발병한 것이었습니다. 사회적으로큰 이슈가 되었고 이후 각국 정부는 응고인자로 인한 감염을 줄이기 위해 충실한 공여자를 선발했을 뿐 아니라, 단백질순화과정을 통해 세균을 제거하였습니다. 적어도 16개의 바이러스가혈액 제품을 통해 전염이 가능하기 때문에 다양한 바이러스 불활화 공정이 개발되었습니다. 90년 이후용매-계면활성제(Solvent/detergent)법, 저온살균법, 나노 필터링이 개발되었습니다. 이런 노력으로 인하여 90년 이후 혈장유래 응고인자를 투여 후 C형 간염, AIDS 바이러스가 감염된 사례는 없게 되었습니다.
그럼에도 불구하고 알려지지 않은 바이러스 및 프리온 감염의 우려는 아직 완전히 사라지지 않았고, 90년대부터는 감염의 우려가 적은 유전자 재조합 제제가 널리 쓰이기 시작했습니다. 미국의 경우 2003년 현재70% 정도의 환자가, 영국은 광우병의 위험성 때문에 거의 100%의 환자가 유전자 재조합 제제를 사용하고 있다. 우리나라의경우 전체 환자의 34% 정도가 C형 간염 바이러스에 노출되었던적이 있고, 약 12%는 현재도 보균상태인 것으로 파악되고있습니다.
