체내 혈당을 조절하는 역할을 하는 인슐린 수용체의 기능을 선택적으로 조절할 수 있는 방법을 국내 연구진이 찾아내 새로운 당뇨병 치료제 개발이 기대되고 있다.
POSTECH(포항공과대학교) KIURI 연구단 윤나오 연구조교수, 생명과학과 조윤제 교수, 류성호 교수, 김준홍 박사로 이뤄진 연구팀이 두 종류의 압타머(Aptamer)를 인슐린 수용체에 각각 결합시켜, 인슐린 수용체의 구조적 상태를 고정하고, 이를 통해 수용체의 단계적인 구조 변화를 밝혀냈다. 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션'(Nature communications)에 ‘Functional selectivity of insulin receptor revealed by aptamer-trapped receptor structures(압타머-수용체 복합체 구조를 통해 밝혀진 인슐린 수용체의 기능적 선택성)’ 논문명으로 게재됐다
인슐린 수용체(Insulin receptor)는 체내의 혈당을 조절하는데 가장 중요한 막단백질이다. 췌장에서 분비된 인슐린은 근육, 지방, 간 등의 말단조직에 존재하는 인슐린 수용체에 결합하고, 활성화된 수용체는 세포신호전달을 통해 세포가 흡수하는 포도당의 양을 증가킨다. 이 과정에 문제가 생기면 혈당이 높은 상태로 장기간 유지되는 당뇨병에 걸리게 된다.
IR-A62 압타머는 선택적 활성제(Biased agonist)로 인슐린 수용체의 인산화 및 대사 기능을 선택적으로 활성화한다. IR-A62는 인슐린과 함께 혹은 단독으로 인슐린 수용체에 결합하며, 독특한 화살촉 구조와 기울어진 T-구조를 유도한다. IR-A43 압타머는 인슐린 활성의 증폭제(Enhancer)인데, 인슐린과 함께 수용체에 결합하여 Γ-구조를 안정적으로 만드는 역할을 한다.
연구팀이 이들 구조를 비교한 결과, 인슐린 수용체의 선택적 기능 활성화가 어떤 구조적 변화 때문에 조절되는지를 밝혀냈다. 이는 인슐린 수용체가 단순히 인슐린 신호를 전달하는 온/오프 스위치가 아니라, 수용체의 구조적인 상태에 따라서 세포 기능을 선택적으로 활성화하는 정교한 조절자라는 것을 의미한다고 연구진은 설명했다.또 다른 종류의 수용체 역시 비슷한 기전을 가지고 있을 수 있다는 것을 암시하며, 앞으로 수용체의 활성화를 조절하는 연구에 중요한 힌트를 제공할 수 있다고 연구진은 밝혔다.
당뇨병 치료를 위해 현재까지는 인슐린 투여가 가장 흔한 방법이지만, 투여량을 조절하는 게 쉽지 않다는 문제점이 있어 왔다. 인슐린은 치료유효량(Therapeutic index)이 매우 좁아서, 고용량이 투여되면 환자는 저혈당(Hypoglycemia)에 의한 두통, 오한, 의식저하, 심한 경우 실신에 이르게 되는 일도 있다.
포항공과대학 연구팀이 인슐린 수용체를 선택적으로 활성화시킬 수 있음을 밝혀냄으로써, 인슐린 수용체의 대사 기능만을 선택할 수 있는 새로운 물질을 보다 효율적으로 개발하는 것이 가능해졌다.
연구진은 “인슐린 수용체의 대사 기능에 대한 편향활성제는 인슐린의 단점을 극복할 수 있는 새로운 당뇨병 치료제로 개발될 수 있어 앞으로 다양한 연구를 통해서 지금까지와 다른 새로운 전략의 당뇨병 신약개발이 가능할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
이 연구는 혁신성장 선도 고급연구인재 성장지원(KIURI) 사업, 바이오·의료기술개발사업, 중견연구의 지원으로 수행됐다. .
