서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀(양한모 교수, 김준오 연구교수)이 처음으로 이 같은 메커니즘을 규명했다. 고칼로리 식이는 리지스틴이 수용체인 캡1(CAP1)과 상호작용해 미토콘드리아 구조를 변형시키고 기능을 떨어뜨리는 결과로 이어진다는 것. 이는 에너지원인 ATP 생산 감소로 이어져 당뇨병이 발생한다는 설명이다.
미토콘드리아는 세포의 활동에 필요한 에너지를 만드는 세포 내 소기관이다. 고칼로리 식사 등으로 이 기능에 이상이 생기면 당뇨병, 대사증후군, 퇴행성뇌질환, 염증성질환 발생 위험이 높아지는 것으로 알려져 있다. 하지만 이러한 현상이 일어나는 메커니즘은 그동안 알려지지 않았다.
연구팀은 이를 확인하기 위해 리지스틴에 주목했다. 리지스틴은 백혈구에서 분비되는 사이토카인으로 만성염증을 야기하는 물질로 알려져 있기 때문이다.
연구팀은 인간의 리지스틴이 과분비되도록 유전자를 조작한 ‘인간화 리지스틴 생쥐’와 ‘대조군 생쥐’를 대상으로 3개월간 고칼로리 먹이를 주었다. 그리고 근육에서의 미토콘드리아 구조를 전자현미경으로 관찰했다. 그 결과, 대조군은 정상 미토콘드리아를 유지한 반면, 인간화 리지스틴 생쥐에서는 과도하게 분열되고 파괴된 미토콘드리아가 늘어났다.
사람의 근육세포를 이용해 그 메커니즘을 살핀 결과, 리지스틴이 캡1 수용체와 결합해 미토콘드리아로 이동하면서 MAM(미토콘드리아와 소포체를 연결하는 막) 형성을 늘리고, PKA 신호전달 경로를 활성화한다는 점을 관찰했다. 이는 미토콘드리아 분열에 중요한 Drp1 단백질을 인산화하고 활성화시켜 미토콘드리아 구조를 파괴했다. 이로 인해 에너지원인 ATP 생산량이 줄고 미토콘드리아 기능에 장애가 발생했다.
근육에서 미토콘드리아 기능이 저하되면 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨병이 악화된다는 점도 증명했다. 연구팀은 리지스틴과 캡1의 결합을 억제하는 ‘펩타이드’를 개발, 이를 통해 미토콘드리아 기능 저하를 예방할 수 있다는 점도 확인했다고 밝혔다.
김효수 교수는 “고칼로리 식사를 하면 리지스틴 양이 늘고, 리지스틴이 캡1과 결합해 미토콘드리아의 분열을 과도하게 일으켜 ATP 생산량이 줄고 미토콘드리아 기능이 저하된다는 것을 규명했다”며 “리지스틴-캡1 결합체가 당뇨병 등과 같은 비만 관련 대사질환의 치료에 잠재적 표적이 될 수 있음을 시사한다”고 설명했다.
이어 “현재 리지스틴과 캡1 단백질의 상호 결합을 억제해 염증 현상을 완화시키는 항체를 개발했다”며 “대사질환을 비롯한 염증성 장질환 등의 새로운 치료제로서 이를 개발하고 있다”고 덧붙였다.
이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 사업 지원을 받았으며 국제학술지 ≪신진대사(METABOLISM: Clinical and Experimental)≫ 온라인판 최신호에 실렸다.
