유전성 혈관부종

유전성 혈관부종(Hereditary angioedema)은 체액이혈관 밖에 반복적으로 축적됨으로써 혈액과 림프액의 정상적인 흐름을 차단하고 손, 발, 사지, 안면, 장관(섭취한 음식물을 소화하고 흡수하는 기관을 통틀어 이르는 말) 또는기도 내 조직들의 부종을 빨리 일으키는 희귀한 유전병입니다. 일반적으로 여기에서 발생하는 부종은 알레르기반응으로 보이는 가려움증을 동반하지 않습니다.

위장관 부종은 경련(cramping)을 유발하고, 기도 부종은 매우 심각한 합병증으로 기도폐쇄를 일으킬 수 있습니다. 이러한부종은 우리 몸의 매우 작은 혈관들(모세혈관)을 통과하는체액이 정상적인 흐름을 유지할 수 있도록 돕는 단백질의 기능이 결핍되거나 부적절하게 작용함으로써 발생합니다. 어떤경우에는 체액이 다른 내부 장기에도 축적될 수 있으며 질환의 중증도는 환자 개개인에 따라 매우 다양합니다.

이 질환의 가장 일반적인 형태는 1형 유전성 혈관부종으로 환자의 85%가 이에 속합니다. 이것은 세포 안팎의 체액 흐름을 조절하는것을 돕는 조효소로 알려진 혈액 내 복합 단백질 C1 억제제(C1esterase inhibitors, C1-INH)의 양이 비정상적으로 낮아 발생하며 이환된 대부분 환자들의 혈장 내 C1 억제제 양은 정상의 5~30%입니다.

2형은 좀 더 드문 형태로 환자의 15%가 이에 속하며, 혈장 내C1 억제제의 양은 정상이거나 상승되어 있는데 단백질이 정상적으로 기능을 하지 못하는 경우입니다. 임상적으로는위 두 타입이 구별되지 않습니다.

유전성 혈관부종의 다른 타입으로 3형이 있는데 이것은 최근에에스트로겐 의존성 유전질환으로 밝혀졌으며 C1 억제제의 기능 및 양은 정상입니다. 여성에게 주로 발병하고 12번 응고요소(coagulation factor XII, F12)에 작용하는 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. 1형과 2형 유전성 혈관부종의 발병률은 남녀가 동일합니다.

3형의 경우 초기에는 오직 여자에게만 발병한다고 알려졌으나, 최근 가계연구에서 정상 C1 억제제 수치를 보이는 남자 환자도 보고되었습니다. 그러나 3형 유전성 혈관부종은 여전히 여자가 더 많이 발생합니다.

증상은 보통 10대 또는 20대에서명백하게 나타납니다. 환자의 약 40%에서 5세 이전에 첫 혈관부종 증상을 경험하며, 약 75%에서 15세 이전에 증상을 보입니다. 환자들은 전형적으로 유아기에는 심하지 않은 부종을 경험하여 때로는 모르고 지나갈 수 있으나 사춘기에 접어들어증상이 심해집니다.

성인 환자의 5% 정도는C1NH 유전자 돌연변이를 가지고 있지만 증상이 없어 그들의 자녀에게서 증상이 발생한 후에야 진단이 되기도 합니다. 전 세계적으로 5만명에서 15만명당 1명꼴로 질환에 이환되며 인종과 민족에 따른 질환 발병률의 차이에 대해서는 아직까지 보고 된 바가 없습니다.

유전성 혈관부종은 SERPING1 유전자(C1NH, C1-INH)의 돌연변이에 의해 발생하며 상염색체 우성형질로 유전됩니다. 우성유전질환들은 한 쌍의 유전자 중 어느 한쪽이라도 질병유전자를 포함하고 있으면 질환을 나타냅니다.

비정상 유전자는 부모로부터 물려받았거나 질환에 이환 된 사람에게 새로운 돌연변이(유전자 변화)가 발생한 것입니다. 환자에게새로운 돌연변이가 발생할 확률은 25%로 보고되어 있습니다. 질환이있는 부모로부터 아이가 비정상 유전자를 물려받을 위험은 성별에 관계없이 임신 때마다 50%가 존재합니다.

1형 유전성 혈관부종은 조효소 단백질인 C1 억제제의 부족 때문에 증상이 발생합니다. 상염색체우성형질로 유전되는이 질환의 비정상 유전자는 이형접합체 형태로 존재하는데, 그럼에도 불구하고 환자의 혈장에는 C1 억제제가 평균 정상인의 17%로 매우 적게 함유되어 있습니다. 이것은 C1 억제제가 정상의50% 수준으로 감소하면 관련된 보완 체계가 의미 있게 활성화되어 C1 억제제의 소비를증가시켜 결과적으로 혈장 내 농도는 더욱 감소하게 되는 것으로 보입니다.

2형 유전성 혈관부종은 좀 더 드물게 발생하는 질환으로 적절하게기능하지 못하는 비정상적 C1 억제제에 의해서 발생합니다.

유전성 혈관부종의 원인 유전자는 11번 염색체 장완(11q12-q13.1)에 위치합니다. 인간세포의 핵 안에 존재하는염색체는 각 개개인의 유전정보를 전달하는데, 인간 염색체 쌍은 1번부터 22번까지의 번호로 매겨져 있으며 23번째 쌍은 성염색체로 남자는한 개의 X와 한 개의 Y염색체로, 여자는 두 개의 X염색체로 이루어져 있습니다.

각각의 염색체는 ‘p’라고 표기하는 짧은 팔(단완)과 ‘q’라고 표기하는긴 팔(장완)을 가집니다.염색체는 번호로 매겨져 있는 수많은 염색대(band)로 세분화됩니다. 예를 들면 ‘chromosome 11q12-q13.1’은 11번 염색체 장완의 12-13.1 염색대를 가리킵니다. 번호화된 염색대는 각 염색체 위에 존재하는 수천 개 유전자의 위치를 구체적으로 명기합니다.

유전성 혈관부종의 특징적인 증상은 체액의 과도한 축적으로 인한 이환부위의 부종이 반복적으로 발생하는 것이며신체 부위 중 손, 발, 눈꺼풀과 생식기가 가장 흔하게 이환됩니다. 이러한 부종은 또한 호흡기와 소화관 내의 점막에도 나타나는데 다른 형태의 혈관부종(후천적 또는 외상성) 환자에 비해 유전성 혈관부종 환자들에게서 좀더 일반적으로 발생합니다. 이 질환을 가진 환자들의 부종은 특징적으로 딱딱하고 통증이 수반되며 홍반이나가려움증을 동반하지는 않습니다. 드물게 피부발진(두드러기)이 발생하기도 합니다.

유전성 혈관부종의 증상이 재발하면 좀 더 심해집니다. 상처, 심한 통증, 외과적 수술, 치과시술, 바이러스성 감염질환과 스트레스가 증상의 재발을 촉진시키거나 악화시킵니다. 소화기계(위장관)의 부종과관련된 증상으로 오심, 구토, 급성 복통, 그리고 다른 위장관 폐쇄 징후가 있습니다.

공장(소장의 한 부분으로 십이지장 다음 부분)이 가장 빈번하게 침범되는데 심한 복통과 담즙성 구토가 발생합니다. 결장(맹장과 직장을 잇는 대장의 한 부분)에 부종이 생기면 특징적으로 맑고물 같은 설사를 합니다. 이러한 증상은 48시간에서 72시간까지 지속됩니다.

목구멍(인두) 또는성대(후두)의 부종은 통증,삼키기 어려움(연하 곤란), 말하기 어려움(발성 곤란), 거친 호흡(천명)을 일으키며 잠재적으로 기도폐쇄와 폐부종이 와 생명을 위협할 수 있습니다. 이러한증상들은 종종 외상, 월경, 과도한 피로와 정신적 스트레스에의해 예상치 않게 발생하기도 합니다.

혈관부종발작(angioedema attack)은 유아기에는 드물게발생하며 청소년기에 증상이 심해지고 60대에 이르면 완화되는 경향이 있습니다. 유아에서는 특별히 변형형 홍반을 연상케 하는 얼룩덜룩한 피부반점이 종종 관찰되는데, 혈관부종의 발현과 필수적으로 관련된 것은 아닙니다.

유전성 혈관부종 환자에게서 종종 갑상선글로불린 항체와 갑상선 미소체 항체가 증가되는 것을 볼 수 있습니다. 이 질환을 가진 환자들에게서 전신홍반루푸스와 사구체신염이 빈번히 발생한다는 보고가 있습니다. 또한 유전성혈관신경성부종 여자 환자에게는 일반적으로 다낭포성난소(polycysticovaries) 또는 다여포성난소(multifollicular ovaries)가 매우 빈번하게발생할 수 있습니다.

유전성 혈관부종의 진단은 임상적 평가, 상세한 환자 문진과 혈액검사를통해 감소된 조효 단백질(C1-INH & C1) 수치를 발견하여 이루어집니다. 일반혈액검사 결과는 보통 정상이나 위장관계 증상을 보이면 백혈구가 증가할 수 있습니다. 혈관 내 체액의 유실 때문에 적혈구용적(헤마토크릿) 수치가 올라갈 수 있습니다. 복부 방사선촬영을 통해 장폐색 유무와흉부 방사선촬영을 통해 흉막 삼출물이 있는지를 관찰할 수 있습니다.

복부 초음파 또는 컴퓨터 단층촬영을 통해 장관벽의 부종 정도와 장 주변의 체액층, 그리고 자유 복강내 체액량(free peritoneal fluid)을평가할 수 있습니다.

SERPING1 유전자(C1NH,C1-INH)의 변이검사가 산전 진단 또는 질환의 조기진단에 이용될 수 있다는 보고도 있습니다.

감별진단

다음 질환들의 증상이 유전성 혈관부종의 증상과 유사하며 감별진단해야 합니다.

– 급성 비유전성 혈관부종(Acutenonhereditary angioedema)은 피부와 점막에 발생하며 1~2일이 지나면저절로 깨끗해집니다. 약물, 벌레 침, 동물에게 물리거나 음식물(예: 달걀, 어패류, 땅콩, 과일등)과 같은 알러젠(알레르기 항원)들에 의해 발생될 수 있습니다. 어떤 사람은 매우 심한 아나필락시스반응을 보여 호흡기계 혈관부종을 일으키기도 합니다. 후천적 혈관부종 또한 면역장애(예: B세포 림프세포증식병), 만성림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 루프스(SLE: 전신홍반루푸스), 만성부비동염, 치과적 감염 또는 저온형글로불린혈증과 같은 혈액질환 때문에 발생할 수 있습니다. 그 밖에 다른 후천성부종은 외과적 수술(예: 유방절제술), 악성종양, 그리고자가면역질환에 의해 생길 수 있습니다. 이와 같은 후천적 혈관부종은 어느 연령에서나 발생할 수 있습니다.

– 이완성피부증(cutislaxa)은 흐느적거리거나 늘어진 피부가 특징인 선천적 또는 후천적 결체조직질환입니다. 병이발생한 부분의 피부는 두꺼워지고 까매질 수 있습니다. 이 질환은 일반적으로 출생 시 또는 영아기에 진단되며보통 초기증상으로 안면부종이 나타나는데 선천성 혈관부종과 혼동될 수 있습니다.

유전성 혈관부종은 급성 또는 만성 혈관부종의 일반적인 치료에 반응하지 않습니다. 그러나 몇 가지 약제들이 심한 증상 발작을 예방하는 데 도움을 줍니다. 예방적치료약제로 다나졸(danazol), 옥시메솔론(oxymetholone)과같은 남성호르몬제제(안드로겐)를 장기적 보호제로 사용할 수있습니다. 여성 환자에게는 안드로겐 유도제인 스타노조롤(stanozolol)이안전하고 남성화 효과가 적은 좋은 제제입니다. 매일 투약하며 투여량은 효과를 나타낼 수 있는 가장 적은양으로 유지해야 합니다.

이전에는 엡실론 아미노카프론산(ε-Aminocaproic acid)과그의 유사물, 트라넥사민산(tranexamic acid)을사용했고 이 또한 예방적 치료제로 어느 정도 효과가 있었습니다. 이런 플라즈민 억제제의 효과는 플라즈미노겐활성이 C1 억제제의 활성을 일으켜 혈관부종발작을 일으키는 데 기여하기 때문인 것으로 보입니다. 실제로 급성 혈관부종발작 동안 C1 억제제-플라즈민 복합체를 관찰할 수 있습니다.

급성 혈관부종발작에 가장 효과적인 것으로 입증된 치료법은 정제된 C1 억제제의혈관 내 주입이지만 아직 승인되지 않았습니다. 그러나 고도로 한정된 혈장 칼리크레인 억제(highly specific plasma kallikrein inhibition)와 브래디키닌 수용체 길항작용(bradykinin receptor antagonism)과 같은 새로운 치료접근법이 임상 시험 중에 있습니다.

외과적 수술, 치과 치료, 그리고이와 비슷한 스트레스와 관련되어 나타나는 혈관부종 발생을 피하기 위해 수술 또는 치과 시술 전 단기적인 치료가 요구됩니다. 신선동결혈장 또는 전혈에서 부분적으로 정제된 손실 효소를 미리 준비해두면 이러한 상황에 효과적입니다. 심한 기도부종과 기도폐쇄의 위험과 함께 나타나는 급성 발작 시 기도를 유지하고 목에 일시적인 외과적 절개(기관절개술)를 만들어주어 산소가 공급될 수 있도록 합니다. 에피네프린과 항히스타민제제가 처방될 수 있으나 유전성 혈관부종의 치료에 효과적인지는 분명하지 않습니다.

유전성 혈관부종 환자의 임신 중 관리에 대해 혈관부종발작(attack)에대한 예방적 치료약제는 임신 동안에는 사용하지 말고, 심한 증상의 발현은 정제된 C1NH 농축제로 치료되어야 한다는 주장이 있습니다. 12살에 1형 유전성 혈관부종을 진단 받은 20세 초산부의 임신과 분만의 관리에관한 한 보고가 있습니다. 그녀는 소량의 희석된 안드로겐(초기다나졸, 이후 아미카)으로 치료를 받아왔고, 이것은 혈중 C1 억제제 수준을 높여주어 그녀의 증상을 조절할 수있게 해주었습니다.

그러나 다나졸은 과소월경을 일으켰고, 또한 기형발생을 일으킬수 있기 때문에 임신을 결정한 이후 병원 관찰 아래 중지되었고 재발하는 증상들은 C1 억제제의 혈관내 주입으로 조절되었습니다. 유전성 혈관부종 환자의 질식분만은 회음부 부종에 의해 지연될 수 있으며산과적 문제로 인한 복부통증을 감별해내는 데 어려움을 줄 수 있습니다. 이런 경우 예방적 C1 억제제와 경막 외 무통주사의 사용으로 성공적인 자연 질식분만을 할 수 있습니다.

예후

혈관부종발작이 어린 나이에 발생한 환자는 늦게 발생한 환자에 비해 예후가 나쁩니다. 그러나 예방적 치료를 적절하게 한 환자들의 예후는 매우 훌륭합니다.