정의
드문 유전적 시각 장애로 눈의 홍채의 발달 이상이 특징입니다. 홍채는안구의 각막과 수정체 사이에 있는 둥근 모양의 얇은 막으로 인종에 따라 색소가 다릅니다. 막 중앙에눈동자가 있으며 홍채의 신축으로 눈동자가 축소되거나 확대돼 눈알에 들어오는 빛의 양을 조절합니다.
무홍채증은 부분적이나 완전한 홍채의 형성저하증을 말하며 그물막중심오목(fovea)형성저하증과 흔히 연관돼 시력 감소와 눈떨림(안구진탕:nystagmus)이 유아기 조기부터 나타나는 것이 특징입니다. 흔히 동반되는 이상으로보다 나중에 발병하는 백내장, 녹내장, 각막 혼탁과 혈관신생이 있습니다.
환자의 70%는 가족무홍채증(familialaniridia)으로서 상염색체 우성유전에 합당한 가계력을 보이며 30%는 가계력이 없는단순무홍채증(simplex aniridia)으로서 흔히 산발무홍채증(sporadicaniridia)으로 불립니다. 무홍채증은 PAX6 유전자돌연변이나 이 유전자의 발현을 조절하는 조절 부위의 일부가 없기 때문에 다른 전신 질병 동반 없이 생기는 단독(isolated)무홍채증의 형태로 발생할 수 있습니다.
또는 윌름스종양-무홍채증-생식기이상-정신지연증후군(wilmstumor-aniridia-genital anomalies-retardation syndrome, WAGR)의 한 증상으로서 나타나기도합니다. 이 경우 무홍채증과 연관된 PAX6 유전자 자리와여기에 인접한 윌름스종양 연관 WT1 유전자 자리를 포함하는 11번염색체 단완의 11p13 부위의 모자람(결실)을 보입니다.
PAX6와 WT1의모자람을 가진 환자에게 윌름스종양이 발병할 위험성은 50%입니다. 무홍채증의유병률(어떤 시점에 일정한 지역에서 나타나는 그 지역 인구에 대한 환자 수의 비율)은 4만분의 1에서 10만분의 1 사이이며 인종이나 성별 간의 차이는 없습니다. WAGR증후군의 유병률은 알려져 있지 않습니다.
무홍채증은 임상적 검사로 진단합니다. PAX6 코딩 부위의 염기순서 분석으로 무홍채증의 가계력을 가진 단독 무홍채증 환자의 약 90%까지 돌연변이를 검출할 수 있습니다. 고해상 염색체 검사와 FISH나 이형접합 검사를 함께 하면 무홍채증의가계력이 없는 환자의 약 30% 정도에서 11p13 결실이검출됩니다.
단독 무홍채증은 상염색체 우성유전되며 대부분 병이 있는 부모가 존재하지만 일부는 새로 발생한(de novo) 유전자 돌연변이로 발병합니다. 단독 무홍채증 환자의자손에게서 PAX6 돌연변이가 유전되고 무홍채증이 발생할 위험성은50%입니다.
11p13의 인접 유전자 결실로 발생하는 WAGR증후군은 대개 새로운 유전자 돌연변이로 발생합니다. 염색체검사로 눈에 보이는 결실을 갖는 WAGR증후군의 경우 새로운 유전자 돌연변이이거나 균형 염색체 재배열을가진 부모로부터 유래되었을 수도 있습니다.
원인
⦁단독무홍채증
PAX6 유전자 돌연변이,PAX6 유전자 발현 조절 부위의 결실.
⦁WAGR증후군
PAX6와 WT1 유전자자리를 포함하는 11p13 인접 유전자 결실.
– PAX6(paired box 6): PAX6 유전자는 발달기간에 안구, 신경, 코,이자 조직에서 발현돼 기관 형성을 조절합니다. PAX6 유전자의 이형접합 돌연변이는 눈알의형태 발생을 방해해 무홍채증 및 다른 눈알 이상을 초래하며 경증의 중추신경계 이상도 유발할 수 있습니다.
PAX6의 동종접합 기능 상실은 치명적인 무안구증과 중추신경계이상을 야기합니다. PAX6 단백질은 배아 형성기 동안 눈알 발생에 중요한 조절 역할을 합니다. 성인의 그물막, 수정체, 각막에서도발현되며 눈의 건강 유지에 도움을 줍니다. PAX6 돌연변이 대부분은 단백질의 기능 상실이나 기능 저하를초래합니다. 단독 무홍채증과 WAGR증후군은 상염색체 우성유전됩니다.
⦁가족구성원에 대한 위험성
– 단독 무홍채증
– 계보발단자(proband)의부모: 환자 대부분에게 병에 걸린 부모가 존재하지만 일부는 새로운 유전자 돌연변이로 발생합니다. 가족 내에서도 증상의 중증도가 매우 다양하므로 부모 둘 다 가벼운 홍채형성저하증이나 시력 감소 여부를 검사해야합니다.
-계보발단자의 형제 자매: 계보발단자 부모의 유전적 상태에 따라 환자 형제 자매의 위험성이결정됩니다. 환자의 부모 중 한 명이 단독 무홍채증을 보이거나PAX6 유전자 돌연변이가 확인되었다면 형제 자매의 위험성은 50%입니다.
만약 부모가 임상적으로 병에 걸리지 않았다면 형제 자메 간의 위험성은 낮습니다. 만약 PAX6 유전자 돌연변이가 환자의 부모 둘 다에서 검출되지않았다면 부모의 배선 섞임증(germline mosaicism) 가능성을 고려해야 합니다.
– 계보발단자의 자손:PAX6 돌연변이가 유전되고 무홍채증이 발병할 확률은 50%입니다.
⦁가족구성원에 대한 위험성
– WAGR증후군
– 계보발단자의 부모: 만약환자에게 세포 유전학적 결실이 검출되면 부모의 염색체 균형 재배열에서 유래됐을 가능성이 있으므로 부모의 염색체 검사가 필요합니다. FISH나 이형접합 검사로만 검출되는 미세한 11p13 인접 유전자결실이 원인이라면 대개 새로운 유전자 돌연변이로 발생합니다. 하지만 드물게는 증상이 없는 부모가 미세결실을 섞임증(모자이시즘) 형태로 가지고 있을 수 있으므로부모 둘 다 FISH나 이형접합 검사를 하는 것이 필요합니다.
– 계보발단자의 형제 자매: 환자부모가 균형 염색체 재배열을 가진다면 형제 자매에 대한 위험성은 염색체 재배열 양상에 따라 증가합니다. 환자가새로운 유전자 돌연변이에 따른 인접 유전자 결실이 원인이고 부모에게서 섞임증의 증거가 없다면 형제 자매 간에서의 위험성은 일반인에게서의 위험성과같습니다.
– 계보발단자의 자손: 세포유전학적 결실이 원인인 WAGR 환자는 일반적으로 생식 능력이 없습니다.
증상
각막, 홍채, 안압, 수정체, 그물막(망막)중심오목, 시신경을 침범하는 안구 장애로서 가족마다, 그리고 가족 내에서도 다양한 증상을 보입니다. 특징적으로 시력 감소와눈떨림, 그물막중심오목 형성저하증을 보입니다. 시력 감소는일차적으로 그물막중심오목 형성저하증이 원인이며 백내장, 녹내장, 각막혼탁도 진행성 시력 감소에 영향을 줍니다.
출생 당시부터 뚜렷한 홍채와 눈동자 이상을 보이거나 영아기(대개 6주)에 눈떨림과 함께 나타나기도 합니다. 많은 눈의 문제에도 불구하고 대부분 적절한 안과 치료를 하면 유용한 시력을 유지할 수 있습니다.
⦁홍채형성저하증
중증도는 거의 정상에서부터 완전한 무홍채증까지 다양합니다. 홍채표면구조 소실, 홍채의 반투명성, 부분적인 홍채 모자람, 치우친 동공, 동공 기형.
⦁그물막중심오목(fovea) 형성저하증: 중심오목반사 감소, 황반 색소침착 저하증.
⦁수정체
선천성 수정체혼탁, 수정체혈관막.
⦁안압상승 및 녹내장
녹내장은 대개 소아기 후기나 성인기에 발병합니다. 유아기 녹내장은드물고 즉각적인 수술이 필요합니다.
⦁각막변증
부적절한 눈물 형성이 흔합니다.
⦁시신경형성부전(10%)
⦁윌름스종양
세포 유전학적으로 확인되는 11p13 결실이나 PAX6와 WT1 유전자의 미세 결실을 가진 환자가 윌름스종양을 가질위험성은 50%입니다.
⦁무홍채증
11p13 (미세) 결실을가진 환자에게 거의 공통적으로 나타나며 전형적으로 중증입니다.
⦁비뇨생식기이상
자궁 이상, 오줌길밑열림증, 잠복고환증, 모호한 생식기관, 오줌길협착, 요관이상, 생식선모세포종.
⦁정신지체
정도가 매우 다양합니다.
진단
⦁눈검사 방법
-세극등검사(slit lamp examination): 부분 또는 완전 무홍채증, 홍채 반투명성, 비정상 구조, 눈동자이상, 각막 혼탁과 혈관신생, 백내장, 녹내장 검출.
-형광안저조영술: 미미한 홍채 형성저하증, 그물막중심오목형성저하증.
⦁단독무홍채증: PAX6 유전자 돌연변이, PAX6 유전자발현 조절 부위의 결실.
⦁WAGR증후군: PAX6와WT1 유전자 자리를 포함하는 11p13 인접 유전자 결실.
-세포유전학적 검사(고해상 염색체 검사): 11p13 결실의현미경적 확인.
-FISH나 이형접합 검사: PAX6(무홍채증) 유전자자리와 이에 인접한 WT1(윌름스종양) 유전자 자리를 침범하는 11p13 미세 결실.
-신체검사에서 무홍채증 외에 추가적인 WAGR 증상이 하나 이상 존재할 경우.
⦁계보발단자에서의검사 전략: 신체검사에서 정상이고 가계력이 없는 어린 무홍채증 환자의 윌름스종양 발생 위험성을평가하기 위한 두 가지 방법
-먼저 고해상 염색체 검사를 하고 핵형이 정상이라면 FISH나 이형접합 검사 중 하나를 해서 WT1의 미세 결실 여부를 검사하는 방법.
– 먼저 FISH나이형접합 검사를 해서 미세 결실이 검출되면 염색체 검사를 해서 세포 유전학적으로 11p13 결실이 보이는지를확인하는 방법.
⦁계보발단자에서의검사 전략: 가족의 유전학적 상담을 위해 원인 유전 기전을 확립하기 위한 검사 전략
– PAX6의 분자 유전학적 검사를 이용한 평가: 단독 무홍채증을 가진 환자들로서 윌름스종양이나 정신 지연의 위험성이 있는 연령을 지났거나 단독 무홍채증의 가계력이있는 경우, 또는 무홍채증의 가계력이 없으면서 염색체 검사와 FISH나이형접합 검사 결과가 정상인 경우.
– 염색체 검사와 FISH를이용한 평가: 가계력이 없는 산발 무홍채증을 가진 모든 영아, 정신지연, 윌름스종양, 또는 생식기 이상을 동반한 좀 더 나이든무홍채증 환자.
치료
⦁무홍채증
– 규칙적 눈 검사와 굴절 이상 교정(안경 사용).
– 착색렌즈나 광변색렌즈(햇빛노출 시 어두워짐) 사용으로 눈동자 확장 때문에 생기는 광민감성 완화.
⦁수정체: 백내장 적출로 시력을 크게 향상시킬 수 있음.
– 소아는 거의 수술이 필요하지 않음.
– 성인기의 수정체 유화가 매우 성공적임.
⦁안압상승 및 녹내장: 일차적으로 국소 항-녹내장 약물치료를하고 반응하지 않으면 수술(섬유주절제술)함.
⦁각막변증
– 윤활제, 점액용해제, 눈물점 폐쇄, 보존제가 첨가되지 않은 안약 사용.
– 각막 혼탁으로 시력 감소가 심하면 전체 각막이식 고려.
⦁감시: 녹내장, 윌름스종양에 대한 지속적 감시가 필요함.
– 녹내장: 평생해마다 녹내장 선별검사 시행, 안압 측정, 시각신경유두 검사, 시야 평가.
– 윌름스종양: 무홍채증과 WT1 결실이 있는 소아는 8세까지 콩팥 초음파 검사를 3개월마다 하고 정기적으로 소아종양학자의 진찰을 받아야 함.
