정의
허파(폐)와 림프관에생기는 드믄 병입니다. 산발적으로 발생하거나 결절성 경화증과 연관돼 발생할 수 있습니다. 거의 여성에게서 발생하며 일반적으로 폐경 이전에 발생합니다. 허파의점진적인 낭(낭포)성 변화,반복적인 공기가슴증(기흉), 유미흉(chylothorax, 가장 큰 림프관인 흉관 손상으로 가슴림프관 내의 유미가 흉강 내로 빠져나와 축적된 상태)이 특징이며, 대부분의 경우 점진적인 호흡기능 상실이 발생합니다.
배에 나타나는 증상에는 림프샘(림프절)병증, 낭성림프성 덩이(종괴), 유미성 복수와 양성 종양인 혈관근육지방종 등이 있습니다. 10년생존율이 약 70%입니다. 진단은 임상 증상과 컴퓨터단층촬영술(CT)의 조합으로 내리지만 명확하지 않은 경우에는 허파에 대한 조직검사로 진단을 내리기도 합니다. 확실한 증거는 없으나 급격히 진행되는 환자에게는 호르몬 치료(주로프로게스테론)를 사용합니다. 심한 환자에게는 허파 이식술이유일한 치료법입니다.
이 병은 가임기의 젊은 여성에게 주로 발생하는 드믄 허파 병입니다. 병리학적으로비정상적인 허파의 간질성 평활근의 증식과 낭(주머니)의 형성이특징입니다. 임상적, 방사선학적 그리고 생리학적으로 다른전형적인 간질성 허파 병인 원발성 폐섬유화증이나 사르코이도증에 비해 폐공기증과 좀 더 유사점을 많이 갖고 있습니다. 실제로 중대한 호흡기류의 제한을 유발하기 때문에 기관지 천식이나 만성 폐쇄성 허파 병으로 잘못 진단하는 경우도많습니다.
발병률과 유병률(어떤 시점에 일정한 지역에서 나타나는 그 지역인구에 대한 환자 수의 비율)은 알려져 있지 않으나 미만성 폐질병의 약 1% 미만인 것으로 생각합니다. 전체 인구에서 약 10만 명 당 1명 정도의 유병률을 보일 정도로 흔하지 않습니다.
그러나 유전병인 결절성 경화증 환자에게 병(결절성 경화증 연관성림프관평활근종증)의 징후가 있다면 유병률이 약 40%일 정도로흔히 발생합니다. 백인이 황인과 흑인에 비해 많이 생깁니다. 1998년부터 2001년까지 약 3년간 미국에서243명의 림프관평활근종증 환자들이 국가등록사업에 등록되었습니다.
등록된 환자들을 재검토해서 다음의 결과를 얻었습니다.
– 환자 연령은 18세에서 76세까지이며평균 연령은 44세였습니다.
– 증상 발현과 진단 때의 평균 연령은 각각 39세, 41세였습니다.
– 60%의 환자는 폐경 이전이었습니다.
– 60%의 환자는 비흡연자였습니다.
– 자발성 공기가슴증 발생으로 처음 이 병을 진단받은 환자는 36%였습니다.
– 허파 기능 검사에서 57%의 환자들이 폐쇄성 기능장애가 있었고 34%는 허파 기능이 정상이었습니다.
– 15%의 환자에게 결절성 경화증이 동반되었습니다.
– 결절성 경화증과 연관된 림프관평활근종증 여자 환자들은 산발적 림프관평활근종증 환자들에 비해 좀 더 저연령이었으며 허파기능 저하가 상대적으로 심하지 않았습니다.
많은 환자들이 에스트로젠 보충요법을 받는 동안 증상이 발생해 진단을 받았습니다.
원인
⦁병인
병의 원인은 정확히 알려져 있지 않지만 어떤 세포의 효소 중 종양 억제 기능이 없어지거나 카테콜라민 생산에관여하는 단백질의 비정상이 원인으로 추정됩니다. 이런 단백질이나 카테콜라민 합성의 결함이 어떻게 림프관평활근종증유전표현형(Phenotype)을 생성하는가는 불명확하지만 이에 대한 증거는 다음의 관찰에서 나타납니다.
– 결절성 경화증 유전자는 염색체 16p13(TSC2)에 위치하며 종양 억제인자인 튜버린(tuberin)의 생성에 결함이 발생합니다.
– 체세포 TSC2 돌연변이는 림프관평활근종증이나 결절성 경화증 환자들에게동반된 콩팥의 혈관근육지방종의 약 절반에서 발견됩니다.
– 흑색종 하이브리도마(hybridoma)에서 유래된 단클론항체이며 이전에흑색종과 미성숙 멜라닌 세포의 특이 표지자로 생각되었던 HMB-45에 림프관평활근종증 세포들이 염색됩니다. HMB-45에 결합하는 항원은 아미노산 중 타이로신으로부터 멜라닌과 카테콜라민의 생성에 관여하는 Pmel 17 유전자의 cDNA와 완전한 상동성(유전자, 단백질 등이 친족관계가 있을때만 쓰는 말로서, 그 정도가 크면 클수록 유전적 거리가 가까움을 나타냄)을 가집니다.
– 인간 Pmel 17 유전자는 12번 염색체에 위치합니다. 결절성 경화증에 관여하는 것으로 생각되는 유전자 자리도 12번 염색체의동일한 위치에 있습니다. 페닐알라닌 수산화효소(phenylalaninehydroxylase)에 대한 유전자는 이 결절성 경화증 유전자 자리나 바로 근처의 유전자 자리에서 발견할 수 있습니다. 이 효소는 페닐알라닌이 카테콜라민 합성에 기질로 작용하는 티로신(tyrosine)으로변환될 때 촉매작용을 합니다.
그러나 림프관평활근종증과 결절성 경화증은 다른 증후군임을 알아야 합니다.결절성 경화증은 피부와 중추신경계에도 생기며 명확한 멘델의 유전법칙을 나타냅니다. 그러나림프관평활근종증 환자들은 다른 장기에는 생기지 않고 허파와 가끔 콩팥에서 TSC2 돌연변이를 갖는 모자이크형이가능하고 임상적으로 명백한 림프관평활근종증의 발현에는 환경적 요인이 중요한 역할을 합니다.
⦁에스트로젠의역할
초경 이전에는 발병하지 않고 폐경 이후에는 드물게 발생하는 것을 고려하면 에스트로젠은 병의 진행에 중대한역할을 할 것으로 생각합니다. 또한 임신했을 때는 병이 악화되며 난소절제술 후에는 완화됩니다. 에스트로젠과 프로게스테론 수용체들이 병의 특징인 비정상적인 평활근세포들에서 발견되며 이런 수용체들은 호르몬치료 후에 발현이 감소합니다.
⦁낭형성의 기전
낭 형성이 폐공기증과 유사한 병으로 발생하는 것에 대한 기전(병이커지는 방법이나 과정)은 알려져 있지 않으나, 기여하는 인자들은다음으로 추정할 수 있습니다.
– 숨길(기도) 내의 평활근 증식은최종 기도들의 확장을 일으키는 볼 밸브(ball-valve) 폐쇄를 유발합니다.
– 탄성섬유의 감소는 일라스타제와 알파1 항트립신의 부조화와 연관되며 이는폐공기증 유사 변화를 유발하는 주요 기전으로 생각됩니다.
– 기질 내 평활근의 증식에 의한 전도 기도의 압박 기전은 논쟁의 여지가 있습니다.
이런 기전들의 조합이 허파에 생기는 병의 원인을 가장 잘 설명하는 것으로 생각됩니다.
증상
가장 흔한 증상은 호흡 곤란이었으며 약 70%의 환자에게서 발생했습니다. 다른 흔한 증상은 쌕쌕거림(천명음),기침, 객혈과 가래였습니다. 진찰하면 특이한증상이 없을 수 있고 22%에서 숨을 내쉰 뒤 수포음이 들립니다. 허파의과팽창, 호흡음 감소, 복수, 배안(복강)이나 자궁부속기에서덩어리 등을 관찰할 수 있습니다.
⦁합병증
가슴 조직 내외의 다양한 합병증이 병발할 수 있습니다.
– 자발성 공기가슴증이 약 50%에서 발생하며 흔히 재발하고 양측성으로 발생할수 있으며 가슴막(흉막) 유착술이 필요할 수 있습니다.
– 평활근 세포들의 증식으로 가슴림프관 폐쇄나 림프샘 파열로 가슴막강이나 종격동에 발생하는 유미흉은 림프관평활근종증에서특징적이지만 진단하면 소수의 환자들에게만 발생합니다.
– 유미성 복수는 약 10% 환자들에게서 발생합니다.
– 확장된 후복막 내의 림프샘들과 콩팥 집합계(collecting system)의비정상적인 교통으로 발생하는 유미뇨는보고된 예의 약 2% 정도에서 발생했습니다.
– 유미심막은 드물게 보고됩니다.
– 유전병인 결절성 경화증의 특징적 병리학적 증상인 콩팥의 혈관근육지방종(과오종)도 흔히 발생하며(약 50%에서발생) 임상적으로 관찰되기 전에 이미 크게 자라기도 합니다. 하지만콩팥 기능에 크게 영향을 미치지 않는 경우가 많습니다.
– 객혈은 다양한 중증도로 발생하며 생명을 위협할 수도 있습니다.
– 림프관평활근종증 여자 환자들은 결절성 경화증과는 별도로 수막종 발병률이 증가합니다.
진단
일반적으로 폐공기증, 반복적인 공기가슴증이나 유미흉을 동반한젊은 여성에게 나타날 수 있습니다. 고해상 컴퓨터단층촬영(HRCT)으로흔히 진단할 수 있고 조직검사가 항상 필요한 것은 아닙니다.
폐 조직검사는 흔히 시행되며, 폐에서 발생하는 림프관평활근종증은가슴절개 조직검사나 흉강경 조직검사를 해 보면 특징적인 조직검사 결과를 볼 수 있습니다. 진단의 민감도와특이도를 높이기 위해서 평활근구성물(actin, desmin, 또는HMB-45)에 대한 특이 면역조직 염색을 합니다. 경기관지 허파 생체검사도 병리학적 진단에적절한 표본이 될 수 있습니다.
감별 진단을 하면 정상 허파의 부피(폐 용적)를 갖는 낭성 간질성 허파 병의 다른 원인들이 있습니다.
– 알파1 항트립신 결핍증을 동반하거나 동반하지 않는 폐공기증
– 기관지 천식
– 폐랑거한세포조직구증(호산구성 육아종)
– 4기 낭성 사르코이드증
– 결절성 경화증
– 만성 외인성알레르기성 폐포염(과민성 폐렴)
– 정맥약물 사용에 의한 범세엽성 폐공기증
⦁허파기능
허파 기능 검사는 일반적으로 폐쇄성이나 혼합형의 허파 기능 장애 유형을 나타냅니다. 가스 교환은 종종 비정상적이며 허파 확산 능력(DLCO)이 매우감소하며 허파꽈리(폐포)-동맥 산소압 차가 증가합니다.
⦁방사선
가슴 방사선 소견은 다양하며 가능한 결과는 다음과 같습니다.
– 정상(병의 초기)
– 간질성 혼탁(망상형의, 망상결절형, 속립성). 이런 혼탁 소견은 확장된 낭성 숨길 때문에 평활근이 풍부한간질성 조직의 압박으로 발생합니다.
– 벌집형 변화
– 과팽창(33~62%의 환자들에게서 발생)과진행된 병에서의 심한 폐공기증 유사 변화
⦁컴퓨터단층촬영
고해상 컴퓨터단층촬영은 매우 유용하고 일반 단순 가슴 방사선 촬영(X-ray)에비해 병의 낭성 특징을 확인하는 데 훨씬 예민한 검사 방법입니다. 미만성의 동질한 직경 1cm 미만의 얇은 벽으로 구성된 낭들은 임상적으로 병이 생겼음을 강하게 알려주는 증상입니다.
낭성 허파 변화량(고해상 컴퓨터단층촬영의 양적 측정)과 병의 중증도(폐활량 측정, 허파확산 능력, 허파의 부피, 또는 운동 능력)와는 밀접한 상관성이 있습니다. 그러므로 고해상 컴퓨터단층촬영은 진단적인역할과 예후 판단에 도움이 됩니다.
치료반응의 감시는 어려우며 연구도 적습니다. 허파 기능 검사를이용하고 가스 교환(허파 확산 능력과 동맥혈가스 분석)을측정해서 환자의 임상 경과를 판정합니다. 연속적인 운동부하검사 중의 가스 교환 능력 측정은 가장 예민한검사이지만 하기 힘들고 비용이 많이 듭니다. 연속적인 고해상 컴퓨터단층촬영이 비정상 소견의 양적 측정에도움이 되는 것으로 알려져 있습니다.
치료
⦁호르몬요법과 난소절제술
여성호르몬이 병의 원인이라는 생각에서 하는 호르몬 치료가 허파에 생기는 림프관평활근종증의 중요한 치료 방법입니다. 난소절제술, 프로게스틴 치료(고용량메드록시프로제스테론 초산염(medroxyprogesterone acetate), 데포(depot, 약효가 오래 지속되도록 만든 주사제) 형태의 근육 주사나경구 투여), 하루 20mg의 타목시펜(Tamoxifen), 황체형성 호르몬분비 호르몬 유사체 치료가 사용됩니다.
그러나 난소절제술과 프로게스테론 치료만이 환자들에게 믿을 만한 병의 치료법인 것으로 보입니다. 호르몬 치료에 대한 반응은 일반적이지 않습니다. 한 연구에서는 57명의 호르몬 치료 환자들 중 단지 4명만이 15% 이상의 1초간 노력성 호기량(날숨량)의 호전 소견을 보였습니다.
환자들에게 난소제거술과 프로게스테론 치료의 병합 요법을 추천합니다. 황체형성호르몬분비 호르몬 유사체를 이용한 화학적 난소절제술은 일차 치료로, 수술인 난소제거술을 대체할 수 있지만아직 이에 대한 자료는 없습니다. 알파 인터페론도 폐에서 발생하는 림프관평활근종증의 치료에 시도되고있습니다. 그러나 부작용 때문에 인터페론 사용을 제한하고 있어 유용하지는 않습니다. 코르티코스테로이드나 세포 독성 제제도 치료적 역할은 하지 못합니다.
림프관평활근종증이 있는 여성은 결절성 경화증과 상관 없이 수막종 발병률이 높은 것으로 보입니다. 게다가 프로게스테론은 이런 환자들에게 세포분열 촉진 효과를 갖습니다. 한연구 결과에서는 250명의 산발성 림프관평활근종증 여자 환자들 중 8명이머리 방사선 검사 결과 수막종을 가지고 있었고, 이 중 5명은이전에 프로게스틴 치료를 받은 적이 있다고 보고하고 있습니다.
⦁허파이식술
림프관평활근종증을 치료하기 위한 허파 이식술 결과에 대한 몇가지 사례가 있습니다. 가장 대단위의 연구에서(양측 허파 이식술 45예, 한쪽 허파 이식술 34예) 30일 사망률은 5%였고, 실제적인 1년 생존율은 86%, 3년 생존율은 76%, 5년 생존율은 65%였습니다.
허파 이식술을 한 후 허파 기능과 삶의 질이 그냥 놔둔 림프관평활근종증 환자에 비해 훨씬 좋은 것으로 알려졌습니다. 허파 이식술 후의 주요 사망 원인은 초기에 이식한 허파의 기능저하와 감염, 후기의폐쇄세기관지염 등입니다.
