가장 예후가 나쁘다고 알려진 ‘EMT 분자아형 위암’에서 표적 항암물질이 발견됐다. 신약후보물질 개발도 진행 중인 것으로 알려졌다.
23일 연세의대 의생명과학부 김현석 교수팀과 외과학교실 정재호 교수팀은 EMT 분자아형 위암에서 표적 항암물질 후보와 동반진단법을 발견했다고 밝혔다. 표적항암제와 면역치료제에 저항성을 가진 분자아형 위암을 분석한 이번 연구는 소화기계 국제학술지 ‘가스트로엔털로지(Gastroenterology, IF 18.392)’ 온라인판에 게재됐다.
국내 암 사망자 수 3위에 이르는 위암은 재발·전이된 위암에서 효과적인 치료제가 없다. 치료 실패의 주요 원인 중 하나는 ‘EMT 현상’이다. ‘EMT 현상’은 상피세포성 암이 중간엽세포 특성을 지닌 종양세포로 변형되는 것이다. 이 현상 때문에 치료제 내성이 생기거나 암세포의 전이가 유도되는 것으로 보고된다.
김현석 교수팀은 자체 구축한 바이오마커-항암제 동시 개발 플랫폼을 이용해 1500여 개 임상 약물 및 항암약물 스크리닝을 통해 EMT 분자아형 위암에 선택적 치료 효과를 갖는 물질을 탐색했다.
그 결과, NamPT 기능을 억제하는 ‘FK866’이 합성 치사 기전을 통해 NAPRT 효소의 발현이 억제된 EMT 분자아형 위암에서 선택적으로 항암효과를 가진다는 것을 발견했다. NamPT와 NAPRT는 세포 생존에 필요한 에너지를 만드는데 필수적인 NAD(산화환원반응에 관여하는 효소)의 생합성에 관여하는 효소다. EMT 분자아형 위암은 NAPRT 효소가 억제돼 있다. 연구팀은 NamPT 효소를 통해 NAD를 합성하고 성장과 줄기세포를 유도했다. 따라서, NamPT 생성을 약물로 억제해 에너지를 생성하지 못해 EMT 분자아형 암세포만 굶겨 죽일 수 있었다.
아시아 암 연구그룹에 따르면 모든 위암의 코호트 데이터에서 재발, 전이와 강한 상관관계를 보이는 EMT 분자아형에 속하는 환자는 전체 위암 환자의 15~43%에 이른다. EMT 분자아형 위암 환자는 5년 생존률이 30% 미만으로 가장 예후가 나쁜 환자군에 속한다. 하지만 직접적으로 암 사멸 효과가 미미하거나 정상세포에 대한 부작용 등으로 관련 신약후보물질의 임상 적용이 어려운 상황이다.
연구팀은 동물실험을 통해 FK866의 임상적 유효성도 확인했다. 정재호 교수팀이 자체적으로 확보한 환자유래 위암 이식 동물모델(PDX)을 활용해 생체 내에서 FK866이 EMT 분자아형 위암의 종양 성장을 억제한다는 것을 검증했다. 또, 942명의 위암 환자 종양을 대상으로 면역화학염색분석을 통해 EMT 현상에서 암 전이를 억제하는 ‘E-cadherin’ 단백질의 소실이 NAPRT 단백질 결핍과 강한 상관관계가 있다는 것을 확인했다.
암 빅데이터 분석을 통해 NAPRT의 발현억제가 위암뿐만 아니라 대장암이나 췌장암의 EMT 분자아형에서도 광범위하게 나타난 것이 확인됐다. 이를 통해 NamPT 저해제를 여러 난치성 암종에 확대 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구팀은 FK866의 항암 효과를 극대화하고 부작용을 최소화할 수 있는 신약후보 물질을 개발하는 후속연구를 진행하고 있다.
김현석 교수는 “이번 연구는 표적 치료제, 면역치료제에도 저항성을 갖는 EMT 분자아형의 위암뿐만 아니라 같은 아형의 대장암, 췌장암이 갖는 아킬레스건을 최초로 발견한 것”이라며 “이들 암에 적용 가능한 치료 표적과 동반진단법을 동시에 제시했다는 것이 큰 성과”라고 설명했다.
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